家族性症状前期肝豆状核变性2例

1病例报告2名患者为亲姐弟，姐姐12岁，2013-9-14体检时发现谷草转氨酶(AST)52 U/L(正常值范围15～40 U/L)，谷丙转氨酶(ALT)76 U/L(正常值范围3～35 U/L)，谷氨酰转肽酶(GGT)48 U/L(正常值范围10～60 U/L)，碱性磷酸酶(ALP)541 U/L(正常值范围45～125 U/L)，铜蓝蛋白0.0239 g/L(正常值范围0.2～0.55 g/L)。弟弟7岁，2013-8-28体检时发现AST 109 U/L，ALT 220 U/L，GGT 91 U/L，ALP 272 U/L，铜蓝蛋白0.0358 g/L，裂隙灯下检查姐弟二人眼底均未见K-F环，无手足震颤、肌强直等锥体外系症状，无皮肤颜色改变，无牙龈出血、骨痛，无肝功能受损临床表现。2013-10-28就诊于作者医院，入院查体无特殊。2013-10-29行实验室检查：姐姐AST 49 U/L，ALT 65 U/L，GGT 37 U/L，ALP 427 U/L，铜蓝蛋白0.0205 g/L，血清铜3.1 μmol/L(正常值范围11.0～23.6 μmol/L)，甲肝病毒抗体-IgG阳性(无肝炎病史，无生食虾蟹史)，Ⅲ型前胶原N端肽31.01 ng/mL(正常值<15 ng/mL)，Ⅳ型胶原169.48 ng/mL(正常值<95 ng/mL)，层黏连蛋白170.45 ng/mL(正常值<93.65 ng/mL)；腹部B超提示肝脏实质回声均匀稍密集，肝脏无明显增大或缩小，肝内未见明显占位病变。弟弟AST 159 U/L，ALT 290 U/L，GGT 95 U/L，ALP 223 U/L，铜蓝蛋白0.0361 g/L，血清铜4.8 μmol/L，甲肝病毒抗体-IgG阳性，Ⅲ型前胶原N端肽15 ng/mL，Ⅳ型胶原82.65 ng/mL，层黏连蛋白93.65 ng/mL；腹部B超提示轻度脂肪肝声像，肝脏稍大，肝内无明显占位病变。姐弟二人头颅磁共振检查结果无异常。其他检查如血常规、尿常规、大便常规、C-反应蛋白、凝血四项、甲胎蛋白、类风湿四项、ANA谱14项、自身免疫型肝炎7项、肝炎系列等无明显异常。青霉胺负荷试验后24 h尿铜(原子吸收法)姐姐2349.7 ug/24 h(正常范围0～100 μg/24 h)，弟弟1617.04 ug/24 h。患者拒绝行肝穿刺。行基因检查发现：两名受检者ATP7B基因均存在两个杂合突变c.1543+1G>T、c.2975C>T, p.(Pro992Leu)，对受检者家属进行c.1543+1G、c.2975C位点检测发现，受检者父亲携带c.2975C>T, p.(Pro992Leu)杂合突变，母亲携带c.1543+1G>T杂合突变。未对受检者家属其他位点进行检测。诊断：肝豆状核变性(HLD)。诊断符合欧洲肝脏研究会( EASL) 临床实践指南[1]。

入院后2例患者予复方甘草酸苷注射液(美能)20 mL、还原型谷胱甘肽注射剂(松泰斯)0.6 g静脉点滴护肝治疗。于2013-11-4出院。出院后均按30 mg/(kg·d)给予2例患者青霉胺片125 mg(3次/d)驱铜治疗，并加用葡醛酸钠注射液(肝泰乐)0.1 g(3次/d)进行护肝治疗。

2讨论HLD是一种常染色体隐性遗传性铜代谢异常的疾病，是少数可以有效控制的遗传性疾病之一，其发病隐匿，常在出现明显临床症状时才被发现。该病的轻重程度与基因突变的类型相关性不大，而与体内铜的积累时间和积累总量密切相关。因此早期识别及治疗症状前HLD将可明显改善疾病预后。目前HLD的临床诊断主要依靠K-F环及铜蓝蛋白含量，但检测血清可交换铜与总铜的比值可能是一个更加科学的检测方法[2-3]。

该组两例为亲姐弟，无HLD家族史，均无明显HLD的临床症状及体征，甲胎蛋白、风湿免疫抗体、肝炎系列(已排除甲肝抗体阳性与肝功能异常的关系)以及肝、胆、胰、脾彩超等检查均无明显异常。但患者体检发现有转氨酶升高，血铜蓝蛋白降低，进一步检查发现姐姐有肝纤维化表现。排除自身免疫性肝炎及病毒性肝炎等后，行青霉胺负荷试验结果显示阳性。行基因检查发现：两名受检者ATP7B基因均存在两个杂合突变c.1543+1G>T、c.2975C>T, p.(Pro992Leu)，受检者父亲携带c.2975C>T, p.(Pro992Leu)杂合突变，母亲携带c.1543+1G>T杂合突变。姐弟两人符合HLD的基因特征，其父母均符合HLD携带者的基因特征。一般情况下，致病突变的携带者并不会发展为HLD患者，但可能将致病突变遗传给子代。

HLD的临床诊断仍然存在困难，故基因检测显得尤为重要。Loudianos等[4]对两个患有HLD的家族进行分析认为，突变基因分析对于鉴定HLD基因携带者和诊断非典型的HLD患者有决定性的作用。HLD是由编码P型铜转移ATP酶的ATP7B基因突变导致的铜代谢异常，这是一种常染色体隐性遗传病[5]。Panichareon等[6]研究显示，c.2333G > T基因突变是亚洲人最常见的基因突变，而c.4112T > C、 c.525_526insA 和c.4114C > T也在亚洲HLD患者的基因突变中占有很大比例，c.985G > C、c.2299C > T 和c.2549C > T等基因作为新近发现的突变基因，也已被证明是引起HLP的致病基因。

HLD的药物治疗主要有铜离子螯合剂(青霉胺、曲恩汀)、锌制剂、抗氧化剂、四硫铜酸胺等。对于症状前HLD的患者，指南[1, 7]推荐可用螯合剂或锌治疗( GRADE: Ⅱ-1，B，1；AASLD: Ⅰ类，B 级)。该组病例在护肝治疗的同时给予青霉胺驱铜治疗。青霉胺应空腹服药，最好在餐前l h、餐后2 h 服用。同时应该常规检测血清铜、铜蓝蛋白、肝功能指标，并嘱患者尽量避免含铜量高的食物摄入。

对于青少年无明显诱因引起的肝酶升高，尽管无相关临床表现及阳性家族史，在排除常见病因的前提下应警惕HLD的可能，及时行血清铜及铜蓝蛋白等测定，必要时行青霉胺负荷实验及基因检测。临床医生应该加强对本病的认识，尽早明确诊断及治疗，以改善患者预后。

[1]European Association for Study of Liver.EASL clinical practice guidelines: Wilson’s disease[J]. J Hepatol, 2012, 56(3): 671-685.

[2]El BS, Trocello JM, Poupon J, et al. Relative exchangeable copper: a new highly sensitive and highly specific biomarker for Wilson’s disease diagnosis[J]. Clin Chim Acta,2011,412(23-24): 2254-2260.

[3]Walshe JM. Monitoring copper in Wilson’s disease[J]. Adv Clin Chem,2010, 50: 151-163.

[4]Loudianos G, Zappu A, Lepori MB, et al. Wilson’s disease in two consecutive generations: the detection of three mutated alleles in the ATP7B gene in two Sardinian families[J]. Dig Liver Dis,2013, 45(4): 342-345.

[5]Simsek PO, Akman SA, Cakmur R, et al. Mutation analysis of ATP7B gene in Turkish Wilson disease patients: identification of five novel mutations[J]. Eur J Med Genet,2013, 56(4): 175-179.

[6]Panichareon B, Taweechue K, Thongnoppakhun W, et al. Six novel ATP7B mutations in Thai patients with Wilson disease[J]. Eur J Med Genet,2011, 54(2): 103-107.

[7]张影，孙万里. 2012欧洲肝脏研究会肝豆状核变性(Wilson病)的诊治指南[J]. 中华临床医师杂志(电子版), 2012(19): 6011-6012.