不明原因复发性流产的研究进展

姚 婷 金志春

1湖北中医药大学研究生，武汉 430065

2湖北省妇幼保健院，武汉 430070

复发性流产(recurrent spontaneous abortion，RSA)是指妊娠28周内连续发生两次或两次以上的自然流产，发病率约1%～5%[1]，是妇产科中较难防治的疾病，其病因复杂，排除染色体异常、内分泌失调、生殖道解剖异常、生殖道感染、血凝功能异常、环境因素和自身免疫性疾病导致RSA外，约有50%RSA患者病因不明，临床上称为不明原因复发性流产(unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA)。目前，对于URSA病因研究虽然取得一定的进展，但某些病理机制尚未阐明，因此，对URSA的病因及发病机制的探讨显得十分重要，同时也为URSA的临床诊治提供靶点。本文现对URSA的发病原因及防治进行综述如下。

1 URSA可能的发病原因

1.1 URSA与母胎界面免疫耐受

1.1.1 HLA与URSA Stearns等[2]认为人类白细胞抗原(HLA)主要是通过以下两种途径导致URSA的发生：一是母体特异性HLA位点，即母体自身存在一些疾病易感基因位点或者连锁单元体，导致母体对胚胎抗原反应不足或过于强烈等不适当的免疫反应；二是母胎双方Ⅱ类HLA分子特别是HLA-DQ抗原相容性增大，即母胎共享若干个共同抗原，胚胎与母体细胞表面抗原相似但又不完全相同，母体错将胚胎细胞视为外来细胞、自身异常或肿瘤细胞而杀伤，导致流产的发生。

1.1.2 NK细胞与URSA 妊娠后子宫自然杀伤细胞(uNK细胞)持续存在于孕早期和蜕膜中，因此，uNK细胞的毒性杀伤作用如出现亢进，将可能成为胚胎损伤的致命因素。张建平[3]提出URSA患者是免疫耐受机制被破坏的结果，NK细胞正是部分原因，研究揭示RSA患者存在的外周血NK细胞和子宫NK细胞，一旦被激活则将发挥细胞毒性，成为胚胎损伤流产发生的直接原因。

1.1.3 调节性T淋巴细胞与URSA CD4+CD25+调节性T细胞(regulatory T cell，Treg )在维持正常妊娠和导致病理妊娠中起着重要作用。梅珊珊等[4]研究提示，妊娠时胚胎可诱导母体淋巴细胞活化和Treg增殖，并可能诱导母体转录因子Foxp3表达增高，从而使CD4+CD25+Treg亚群CD4+CD25highT细胞的表达进一步增加，并发挥正常的免疫调节功能；流产时，母体Foxp3的表达则下降到非孕正常状态，推测URSA患者外周血CD4+CD25highT细胞表达的下降，与母体外周血Foxp3表达的降低密切相关。

1.1.4 辅助性T细胞与URSA 辅助性T细胞Th1与Th2的平衡失调可能导致妊娠失败以及某些妊娠并发症的发生[5-6]，赵静等[7]研究显示，URSA患者外周血Th1/Th2模式中，Th1/Th2平衡偏向Th1，给予主动免疫治疗后，Th1/Th2向Th2偏离，发挥免疫抑制作用，使得妊娠成功。而有研究[8]发现Th2型细胞因子的过度表达会导致自然流产的发生。Peck等[9]研究发现Th1/Th2/Treg/Th17四种细胞及其细胞因子相互作用，共同维持和调节体内的免疫平衡，而这四种细胞平衡失调可能导致URSA的发生。

1.1.5 CXCL12与URSA 苏英花等[10]通过对正常早孕妇女和有RSA病史的早孕妇女之间绒毛及蜕膜组织中趋化因子12(CXCL12)的表达进行比较，研究结果揭示URSA患者绒毛滋养细胞及蜕膜中CXCL12的表达下降，URSA的发生可能是由滋养细胞对蜕膜的侵蚀不足以及母胎免疫失衡而引起。

1.1.6 TLR4与URSA Toll样受体(TLR)中的TLR4能活化母胎界面的免疫细胞，并释放Th1型及Th2型细胞因子[11]。翟洪波等[12]研究明确了TLR4与URSA有相关性，提出了TLR4可能是通过释放过量的Th1型细胞因子，导致Th1/Th2失衡，从而引发URSA这一假设。由此可间接说明TLR4作为引发URSA的关键部位，Th1/Th2平衡向Th1倾斜是URSA发生的关键环节之一。

1.1.7 TSLP与URSA 近年来van Roon等[13]体外研究发现，人胸腺基质淋巴细胞生成素(hTSLP)能促进树突状细胞(DC)的激活并促使其成熟，而激活的DC能诱导胸腺CD4+CD8-CD25-Treg增殖分化为具有强大免疫抑制功能的Foxp3+CD4+CD25+Treg。据相燕洁等[14]研究及国外有关URSA的研究结果，推测正常孕妇妊娠免疫耐受的形成是外周血或蜕膜中抗原递呈细胞和免疫效应细胞等多种免疫活性细胞相互作用、相互协调的结果，而这种细胞间的相互作用、相互协调受TSLP的调控，如果孕妇外周血或蜕膜中TSLP的表达异常，则可导致妊娠免疫耐受失调，而引发流产。

1.2 抗甲状腺抗体

邱丽茵等[15]认为甲状腺抗体升高者可能有潜在的免疫功能异常，虽甲状腺激素未表现异常，但甲状腺已受损害，且处于亚临床阶段。也有研究认为妊娠期胎儿细胞经胎盘转移到母体甲状腺的微嵌合状态，可能导致抗甲状腺抗体对胎盘反应性增高，出现胎盘功能降低，流产风险增加。Ticconi等[16]认为抗甲状腺自身抗体，尤其是甲状腺球蛋白抗体(TG-Ab)，与RSA的发生密切相关，可能是RSA患者母胎免疫系统异常表达更为一般的表现方式，且与体内甲状腺激素水平无关。

1.3 胎盘血供与URSA

近年来的研究表明，许多URSA的发生与胎盘组织中血管增生平衡和胎儿血液供应不足有密切关系。Krussel等[17]研究证实，血管内皮生长因子(VEGF)可促进胚胎在着床过程中的血管形成；而可溶性血管内皮生长因子受体(sFlt)为VEGF受体的一种，Nakatsukasa等[18]研究证实sFlt-1可拮抗VEGF并阻断其生物学活性，故其与VEGF结合后可抑制其促血管生长的作用。周琼等[19]研究表明妊娠早期胚胎是在一个相对缺氧的环境中发育的，在缺氧条件下sFlt-1 mRNA表达明显升高，增加的sFlt-1降低了VEGF在胎盘血管网络发育过程中发挥诱导血管生成作用，引起血管生成障碍，进而导致胚胎停育。庞丽红等[20]研究表明sFlt-1表达异常与复发性流产具有相关性，其表达水平升高可能参与RSA发生的病理生理过程。

1.4 男方精子与URSA

URSA病因学研究主要集中于女性因素的探讨，男性因素，特别是精子的异常也可能会影响到胚胎的发育，进而发生流产。刘成军等[21]采用精子染色质扩散试验(SCD)，以DNA断裂指数(DFI)为指数，分别测定URSA男方与无流产史男方精子的DFI，研究结果表明URSA可能与精子DNA损伤存在一定关系。Shamsi等[22]的研究结果与其相符，但Bellver等[23]认为精子DNA损伤与URSA没有关系。目前，对于精子DNA损伤与自然流产的关系的报道较少，且样本量较小，存在争议，仍需要大样本从分子遗传等多角度做进一步的探讨。

1.5 相关激素水平与URSA

1.5.1 基础性激素水平与URSA URSA与基础性激素水平的相关性很少有相关文献报道。王琼等[24]收集143例URSA患者的基础内分泌资料，将其与206例因男方因素行IVF治疗并已获得生育的患者的基础内分泌资料进行对照研究，研究表明只有雌二醇(E2)差异有统计学意义，URSA患者的基础内分泌异常提示可能存在的卵巢功能早期衰退，是URSA的重要病因之一。

1.5.2 游离睾酮指数与URSA Cocksedge等[25]研究表明对于RSA患者，测定游离睾酮指数(FIT)能很好的预知下次妊娠的妊娠结局。李丽玮等[26]研究了常规性激素测定不能发现病因的URSA与FTI的相关性，结果发现与正常对照组比较URSA患者的FTI值显著增高，推测高FTI可能是部分URSA的重要发生机制之一。

2 URSA的相关治疗

2.1 抗凝及主动免疫疗法

林其德[27]将免疫型URSA分为自身免疫型及同种免疫型，对于自身免疫型URSA患者，主张根据血凝、血小板聚集、抗磷脂抗体三项实验室指标，进行阿司匹林、低分子肝素、小剂量肾上腺素联合使用。对于同种免疫型患者，主张采用个体化——小剂量——短疗程主动免疫治疗方案，选用来源于丈夫或无关第三健康个体的淋巴细胞，每次注射细胞数为10～20×106个，孕期治疗监测自身抗体和血凝指标，并有指征的增加抗血小板聚集和抗凝联合治疗，其治疗免疫型URSA成功率达90%以上，且无水钠潴留、电解质紊乱、高血压等毒副作用。李大金等[28]主张给予小剂量淋巴细胞主动免疫疗法，并适当联合使用清热利湿，养血活血或清热利湿、益肾活血等中药治疗免疫型URSA，可获得较好的临床疗效。

2.2 免疫平衡调节法

根据促炎/抗炎细胞平衡概念，对于一些URSA患者的治疗研究主要集中在肿瘤坏死因子-α(TNF-α)拮抗剂、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)等用于抑制所谓的“过度的免疫反应”。Winger等[29]研究结果揭示，低分子肝素(LMWH)联合静脉用丙种球蛋白(IVIG)(54%，20/37)或TNF-α及IVIG(71%，12/17)的妊娠结局明显好于单独使用LMWH(19%，4/21)，TNF-α拮抗剂与IVIG似乎是一种治疗URSA的很有前途的药物，但其是否能普遍安全地应用，值得进一步研究。Scarpellini等[30]研究结果揭示，G-CSF治疗组的妊娠结果(82.8%，n=35)明显优于安慰剂组(48.5%，n=33)，G-CSF虽然可以改善URSA的妊娠结果，但仍需大量实验来证明G-CSF的疗效及安全性。

2.3 心理干预治疗

URSA患者因多次流产不能妊娠成功给自己心理上造成了严重的压力，致使她们越来越紧张、焦虑，而这些不良的情绪应激，影响受精、植入、胚胎形成及胎儿生长，因此心理干预治疗显得尤其的重要。颜友良等[31]结合已有的心理干预经验，采用认知法、放松疗法、音乐疗法等方法对RSA患者进行心理干预，结果证实治疗后对妊娠结局有一定的改善，心理干预能有效改善患者的恐惧、悲观心理，提高了临床疗效[32]。

总之，对于URSA的病因及治疗的研究虽取得一定的进展，但仍有很大部分RSA患者的发病原因不明，缺乏有效的防治方法。如何明确URSA患者的发病机制以及治疗的有效性和安全性仍需进一步探索。

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