黄连治疗2型糖尿病肾病的机制研究进展

王元雪 米 杰

1山东中医药大学基础医学院，济南 250014

2山东省中医院肾病科，济南 250011

近年来的流行病学调查显示糖尿病的发病率不断上升，我国糖尿病患者约有34%出现糖尿病肾病，是出现终末期肾病的高危人群[1]。根据中华医学会糖尿病学分会在2010年提出的《中国2型糖尿病防治指南》(以下简称“指南”)，对于确诊为2型糖尿病引发的糖尿病肾病患者，除改善生活方式(控制体重、低蛋白糖尿病饮食)之外，还需要控制血糖、控制血压、纠正脂代谢紊乱以及控制蛋白尿。近年来已有多项研究证实黄连具有较好的降糖、降压、降脂及减轻蛋白尿的作用，现将黄连治疗2型糖尿病肾病的机制研究进展综述如下。

1 黄连纠正脂代谢紊乱机制

血脂代谢异常是2型糖尿病发病的诱因之一，游离脂肪酸(FFA)是三酰甘油的合成原料，FFA过多不但促进肝脏糖异生升高血糖，还可诱导肝脏、骨骼肌胰岛素抵抗[2]，出现葡萄糖耐量受损，并且增加动脉粥样硬化风险。宋鲁成等[3]的实验证明黄连提取液可以降低血清三酰甘油类物质的浓度，减少血脂质过氧化物含量，降低血脂浓度，并可抗血小板聚集，抑制血栓形成。付晓春等[4]的实验指出黄连能干扰凝血因子活性，延长凝血酶原时间，通过抗血小板、抗凝起到治疗动脉粥样硬化的作用。

机体在代谢FFA的过程中激活蛋白激酶C(PKC)，消耗内皮性舒张因子NO，引起血管平滑肌炎性改变，形成糖尿病血管病变高凝、低纤溶和高血液黏度的状态[5]，导致糖尿病心血管、肾和周围神经病变[6]。韩静等[7]实验证明黄连可抑制大鼠坐骨神经PKC-Ⅱ的基因表达，抑制PKG的激活。李运伦[8]的实验研究表明与对照组相比，黄连煎剂可改善血管收缩因子系统/舒张因子系统，增加血清中内皮性NO含量。

2 黄连降低血糖机制

黄连中的多种生物碱能够减少肝脏糖异生。辛华雯等[9]实验证明小檗碱可以上调肝脏与血糖代谢相关的异柠檬酸脱氢酶基因、环核苷酸磷酸二酯酶基因表达，硬脂酰辅酶A脱氢酶是单不饱和脂肪酸合成中的限速酶，有报道[10]其可作为糖尿病的治疗靶点，小檗碱能增强其在肝脏的转录活性。提取自黄连的小檗碱、药根碱抑制磷酸化酶、6-磷酸果糖激酶和果糖双磷酶催化，能降低糖酵解[11]。已有许多实验[12-14]证实黄连中的生物成分能够降低糖化血清蛋白及糖化血红蛋白，显著降低空腹及餐后血糖，其效果与二甲双胍对照组比较，差异无统计学意义。

此外，2型糖尿病患者存在胰岛素抵抗及糖耐量受损状态。胰岛素抵抗涉及多种脂肪细胞分泌因子，其中以瘦素与抵抗素尤为重要。瘦素可直接抑制胰岛素分泌及胰岛素原mRNA表达，并通过上调磷酸烯醇式丙酮酸激酶表达增加糖异生转换，而胰岛素增敏剂吡格列酮可以降低血清抵抗素水平[15]。丁来标等[16]的研究证明黄连煎剂能够降低血清瘦素及抵抗素含量，改善胰岛素抵抗。

3 黄连控制血压及减少蛋白尿机制

高血糖状态时血管紧张素mRNA表达较正常组织活跃，肾小球处于高压力、高滤过、高灌注状态[17]，所以“指南”首选ACEI/ARB类药物控制蛋白尿及降血压。实验[8]证明黄连能够减少血管紧张素Ⅱ含量，高剂量黄连组效果优于西药对照组，且呈明显的量效关系，推测黄连可以作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统，起到类似ACEI/ARB药物的作用，有效改善肾小球血流动力学、降低血压并控制蛋白尿。

2型糖尿病患者在出现微量蛋白尿(24 h尿蛋白定量<300 mg/24 h)或更早时，其夜间血压水平比无尿蛋白者高[18]，即所谓的“非勺型血压”，这是由于胰岛素抵抗引起体内儿茶酚胺水平升高，交感神经处于反复激活的状态[19]。黄连素可竞争肾上腺素能β受体，起到拮抗儿茶酚胺的作用，从而控制血压[20]。

4 黄连复方治疗糖尿病肾病的临床研究

古代虽无糖尿病肾病这一病名，但是根据其症状基本符合“消渴”、“脾瘅”的描述。《素问·奇病论》记载“脾瘅”为过食肥甘厚味而发，并指出：“肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴。”而《圣济总录》云：“消渴病久，肾气受伤，肾主水，肾气虚衰，气化失常，开阖不利，能为水肿。”根据大量临床调查，国家中医药管理局在颁布的《22个专业95个病种中医诊疗方案》中，将糖尿病肾病可分为早中晚三期，指出其早中期以气虚、阴虚为主，晚期出现痰浊、血瘀贯穿始终[21]。黄连性苦、寒，归心、脾、胃、肝、胆、大肠经，能清热燥湿、泻火解毒。古代就不乏使用黄连治疗“消渴”的记录，《本草纲目》指出黄连主治“消渴尿多”、“小便如油”。《备急千金要方·消渴病》记载“黄连丸”，能清热益气，临床观察[22]表明，其可显著改善气阴两虚型糖尿病患者乏力气短、口渴喜饮、多食善饥等症状，有效率均超过半数。糖尿病患者脾肾虚衰，津液代谢不利，湿浊中阻。黄连温胆汤清热燥湿、理气化痰，对于湿热困脾、痰瘀互结型糖尿病均有较好疗效[23-24]，有研究[25]证明其功效可能与改善血液流变、降低血脂有关。对于湿浊中阻的糖尿病肾病患者，予黄连温胆汤加减，结果近九成患者症状显著减轻或消失，肌酐降低和(或)内生肌酐清除率升高，效果显著。

综上所述，对于糖尿病肾病患者，黄连及其复方在控制血糖、血压、纠正脂代谢紊乱和减少蛋白尿方面效果显著，值得进一步推广应用，其机制值得进一步探讨。

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