25-(OH)-D3与初发2型糖尿病患者胰岛β细胞的关系

沈春芳 杨架林 李雪松 张钰 诸雯静

(上海市闵行区中心医院，201199)

25-(OH)-D3与初发2型糖尿病患者胰岛β细胞的关系

沈春芳 杨架林 李雪松 张钰 诸雯静

(上海市闵行区中心医院，201199)

目的 研究初发2型糖尿病患者、正常人群25-(OH)-D3与胰岛素抵抗、胰岛β细胞分泌功能的关系，初步探讨2型糖尿病的发病机制。方法 收集初发2型糖尿病患者77例和正常对照46例，所有研究对象均测其25-(OH)-D3、血糖、血脂、糖化血红蛋白(HbA1c)及胰岛素水平。用稳态模式评估胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)和胰岛β细胞分泌功能(HOMA-B)。结果 初发2型糖尿病组的25-(OH)-D3、HOMA-B明显低于正常对照组，差异有高度统计学意义(P＜0.001)。25-(OH)-D3与FBG、HbA1c呈负相关(P＜0.01)，与FIN、HOMA-B呈正相关(P＜0.01)，与HOMA-IR不相关(P＞0.05)。结论 在初发2型糖尿病患者中25-(OH)-D3水平显著降低，影响胰岛β细胞分泌功能，可能参与2型糖尿病的发病。

初发2型糖尿病；25-(OH)-D3；HOMA-B

近年来2型糖尿病的发病率逐年上升，并有年轻化趋势[1-3]。2型糖尿病可导致多种微血管及大血管并发症，包括糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病性足病、糖尿病心肌病、糖尿病脑病、糖尿病血管病变等，使患者的生活质量下降，并为整个社会带来巨大的经济负担。因此研究2型糖尿病的发病机制，如何防止糖尿病及其并发症，成为全球关注的焦点。目前2型糖尿病的发病机制仍不完

全清楚，主要认为与胰岛素抵抗及胰岛素分泌缺陷有关。维生素D属于脂溶性类固醇衍生物，其家族中以麦角钙化醇和胆钙化醇最为重要，两者的生理学功能基本相同。在人的皮下脂肪组织生理性含有7-脱氢胆固醇，亦就是维生素D3原，经过阳光紫外线照射转变成胆钙化醇，后者再经过肝肾组织内羟基化酶作用后才呈现活性维生素D3，其主要的传统作用为调节钙磷代谢。近年来，随着学者对维生素D不断深入地研究发现，维生素D不仅在调节钙磷代谢方面起着重要作用，还参与炎性反应、免疫、糖脂代谢等病理生理过程。因为25-(OH)-D3血清清除率较慢，可以较好地反映维生素D的状况，所以本研究通过检测血清25-(OH)-D3来研究其对初发2型糖尿病患者胰岛β细胞的影响。

1 对象和方法

1.1 对象 收集2012-09—2013-02在我院住院及门诊体检的病例123例。其中初发2型糖尿病(T2DM)77例，男性41例，女性36例，平均年龄(45.96±6.13)岁；正常对照组(NGT)46例，男性23例，女性23例，平均年龄(45.28±5.98)岁。所有病例均排除急慢性疾病，排除标准包括：①有慢性疾病史，如哮喘、类风湿性关节炎、血液系统疾病、结缔组织病、炎性肠病、垂体、甲状腺、甲状旁腺、严重肝肾疾病；②近两周有过急性感染者、酮症及酮症酸中毒者；③近期曾使用皮质激素者；④所有入选对象近半年内均不服用影响钙磷代谢的药物、无新近骨折史、无多发性骨髓瘤。2型糖尿病诊断标准参照1998年WHO诊断标准。

1.2 方法

1.2.1 基础资料收集 T2DM组与NGT组于就诊时由专人询问其有无糖尿病家族史、吸烟史、妊娠糖尿病、高血压史等。并由专人测量身高、体质量、血压，计算体质指数(BMI)。

1.2.2 标本留取 所有受试者过夜空腹禁食(12～14 h)，于次日清晨空腹静脉抽血，立即测定空腹血浆葡萄糖(己糖激酶法)、空腹血清胰岛素、血脂四项[三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)]、肝肾功能、糖化血红蛋白(HbA1c)。其余标本离心后，血清于－80℃冰箱保存至检测。

1.2.3 相关指标测定 ①胰岛素：由上海市生物制品研究所提供放免试剂盒，测定值批内CV＜4.2%，批间CV＜7.6%。②25-(OH)-D3：由英国IDS公司提供酶免试剂盒，测定值批内CV＜8%，批间CV＜10%。检测范围：6～360 nmol/L。

1.2.4 统计学方法 计量资料正态分布的以均数±标准差()的形式表示。按HOMA稳态模型[4]计算胰岛素抵抗指数HOMA-IR＝(FIN×FBG)/22.5(FBG为空腹血糖，FIN为空腹胰岛素)。胰岛β细胞分泌功能HOMA-B＝20×FIN/(FBG－3.5)。HOMA-IR、HOMA-B为非正态分布，取其自然对数使之正态化。所有数据处理均应用SPSS 10.0软件，组间比较用两独立样本t检验。对BMI、25-(OH)-D3、脂代谢、糖代谢指标以及HOMA-IR、HOMA-B互相间的相关性采用简单相关分析(pearson)、偏相关分析和多元逐步回归分析。

2 结果

2.1 两组临床资料及实验室指标比较 入选的46例正常对照和77例初发糖尿病患者比较，两组的性别、年龄差异均无统计学意义(P＞0.05)。两组血脂比较，T2DM组较NGT组具有较高的TG水平和LDL-C(P＜0.01)，而HDL-C、TC两组差异无统计学意义(P＞0.05)。T2DM组的BMI、FBG、HOMA-IR、HbA1c显著高于NGT组(P＜0.001)。T2DM组的FIN水平明显低于NGT组(P＜0.05)，HOMA-B和25-(OH)-D3水平显著低于NGT组(P＜0.001)(表1)。

表1 T2DM组和NGT组临床资料和实验室指标的比较()

注：HOMA-IR、HOMA-B为非正态分布，取其自然对数使之正态化，与NGT组相比，*P＜0.05，△P＜0.01，#P＜0.001

观察项目 NGT组 T2DM组例数(男/女) 46(23/23) 77(41/36)年龄(岁) 45.28±5.98 45.96±6.13 BMI(kg/m2) 22.1±1.97 24.14±1.97#FBG(mmol/L) 4.65±0.55 11.19±2.71#HbA1c(%) 5.4±0.60 10.54±1.96#TC 4.68±1.20 5.06±1.26 TG 1.69±0.70 2.41±1.26△HDL-C 1.24±0.30 1.2±0.29 LDL-C 2.62±0.97 3.21±0.99△FIN(mU/L) 14.1±4.44 11.82±5.66*HOMA-IR 1.02±0.31 1.62±0.44#HOMA-B 5.6±0.68 3.36±0.76#25-(OH)-D3(nmol/L) 50.8±7.98 43.48±10.24#

2.2 各指标相关性分析(表2)25-(OH)-D3与FBG、HbA1c呈显著负相关(r＝－0.367、－0.344，P＜0.001)，与FIN呈正相关(r＝0.23，P＜0.05)，与HOMA-B呈显著正相关(r＝0.410，P＜0.001)，与HOMA-IR不相关(P＞0.05)。在纠正了性别、年龄、BMI、血脂等因素后，25-(OH)-D3与FBG、HbA1c仍高度负相关(r＝－0.307、－0.28，P＜0.01)，与HOMA-B呈显著正相关(r＝0.357，P＜0.001)。以25-(OH)-D3为因变量行多元逐步回归分析，HOMA-B进入方程(r2＝0.169，校正的r2＝0.162，P＜0.001)，HOMA-B的标准化系数β＝0.41，P＜0.001。

3 讨论

2型糖尿病是一种以胰岛素抵抗和胰岛功能分泌缺陷为主的代谢性疾病，常伴有肥胖、高血压、高脂血症、动脉粥样病变等[5-6]。本研究显示糖尿病组较正常对照组具有较高的TG和LDL-C水平。糖尿病组的HOMA-IR水平明显高于正常对照组，但FIN水平却低于正常对照组。分析原因可能是因为本研究所入组的初发糖尿病患者的血糖普遍较高，在高血糖状态下，“糖毒性”使自身胰岛素分泌水平下降。糖尿病组的HOMA-B较正常对照组显著低下，提示糖尿病组由于存在胰岛素抵抗，胰岛β细胞分泌功能缺陷，最终导致高血糖，在糖代谢紊乱的情况下，进一步引起脂代谢的紊乱。

从发现糖尿病至今，人们对糖尿病发病机制的研究从未间断过，从胰岛素抵抗、易感基因、炎症因子到脂肪细胞因子，随着研究的深入，人们发现糖尿病的发病机制错综复杂。近年来许多研究表明，维生素D与2型糖尿病有关。章晓燕等[7]研究发现老年2型糖尿病组的25-(OH)-D3水平低于正常对照组。Need等[8]研究表明，维生素D水平下降和空腹血糖升高有关，尤其在维生素D＜40 mmol/L时，这种相关性更显著。Hypponen等[9]报道，高维生素D水平与代谢综合征风险下降有关，且维生素D水平与HbA1c呈负相关。本研究显示初发糖尿病组的25-(OH)-D3水平显著低于正常对照组，并与FBG、HbA1c呈负相关，这与以往的多数国内外报道均一致。

胰岛素抵抗和胰岛β细胞分泌受损是2型糖尿病发病机制中的关键环节。国外有研究显示，维生素D与胰岛素抵抗呈负相关。一项包括126例正常糖耐量的美国白人研究表明[10]，25-(OH)-D3水平与胰岛素敏感性相关，维生素D缺乏的个体具有更高的胰岛素抵抗和2型糖尿病危险。最近一项研究[11]提示在维生素D缺乏的胰岛素抵抗人群中补充维生素D可明显增加胰岛素敏感性。美国第3次国民健康营养调查发现维生素D水平与胰岛素抵抗指数HOMA-IR呈负相关，这种差异存在于西班牙裔美国白人以及墨西哥裔美国人，而在西班牙裔美国黑人此种差异无显著性，推测其原因可能与各种族人群对维生素D的敏感性不同有关[12]。本研究显示在初发2型糖尿病患者中，25-(OH)-D3与HOMA-IR不相关(P＞0.05)。国内章晓燕等[7]研究中亦未看到维生素D与胰岛素抵抗相关。考虑可能与本研究样本量少有关，亦可能是因为维生素D在中国人群中与胰岛素抵抗的确不相关。这有待于进一步扩大样本量研究。

胰岛β细胞的分泌功能缺陷是2型糖尿病发病的重要特征。以往在T2DM模型ob/ob大鼠中的研究证实[13]，维生素D缺乏时胰岛素的分泌被抑制，补充维生素D以后，胰岛素水平增加，血糖水平下降。维生素D对胰岛具有保护作用[14]，并且是维持正常胰岛素分泌和糖耐量所必需的物质[15]。维生素D可以通过调节胰岛β细胞内的维生素D受体(VDR)以及胰腺组织中的维生素D依赖的钙结合蛋白(DBP)促进β细胞合成和分泌胰岛素。目前世界范围内大量人群基础的观察性和干预性研究，发现维生素D与空腹血糖之间存在相关性，与口服糖负荷后的血糖水平存在负相关，与胰岛素分泌及胰岛素敏感性存在正相关，并发现维生素D水平与糖耐量异常、2型糖尿病之间的相关性，而补充维生素D后可使2型糖尿病患者的血糖下降，糖耐量增加，HbA1c水平降低，胰岛素分泌增加，胰岛素敏感性增加[16]。本研究相关分析发现25-(OH)-D3水平，与FIN、HOMA-B呈显著正相关。以25-(OH)-D3为因变量行多元逐步回归分析，HOMA-B进入方程(r2＝0.169，校正的r2＝0.162，P＜0.001)，HOMA-B的标准化系数β＝0.41，P＜0.001。以上结果提示25-(OH)-D3与胰岛β细胞的分泌功能有关，维生素D缺乏影响胰岛β细胞分泌功能。

综上所述，在我国初发2型糖尿病人群中，25-(OH)-D3水平明显下降。25-(OH)-D3水平与胰岛β细胞的分泌功能呈显著负相关，初发2型糖尿病患者的胰岛β细胞分泌功能下降，并且受维生素D缺乏影响。维生素D可能通过影响胰岛β细胞分泌功能参与2型糖尿病的病理生理过程。补充维生素D可能成为以后防治2型糖尿病的重要措施之一。

[1]Boyle JP，HoneycuttAA，Narayan KM，etal.Projection of diabetes burden through 2050[J].Diabetes Care，2001，24(11)：1936-1940.

[2]Moore PA，ZgiborJC，Dasanayake AP.Diabetes：a growing epidemic of all ages[J].J Am Dent Assoc，2003，134(Suppl 1)：11S-15S.

[3]WeissR，Kaufman FR.Metaboliccomplicationsof childhood obesity[J].Diabetes Care，2008，31(Suppl 2)：S310-S316.

[4]HaffnerSM，Kennedy E，Gonzalez C，etal.A prospective analysis of the HOMA model.The Mexico City Diabetes Study[J].Diabetes Care，1996，19(10)：1138-1141.

[5]American Diabetes Association.Screening fortype 2 diabetes[J].Diabetes Care，2004，27(Suppl 1)：S11-S14.

[6]Sherwin RS，Anderson RM，Buse JB，etal.Prevention or delay of type 2 diabetes[J].Diabetes Care，2004，27(Suppl 1)：S47-S54.

[7]章晓燕，钟远，黄高忠，等.老年2型糖尿病患者维生素D水平的变化及意义[J].实用医学杂志，2010，26(2)：234-236.

[8]Need AG，O'Loughlin PD，Horowitz M，etal.Relationship between fasting serum glucose，age，body mass index and serum 25 hydroxyvitamin D in postmenopausalwomen[J].Clin Endocrinol(oxf)，2005，62(6)：738-741.

[9]Hypponen E，Boucher BJ，Berry DJ，et al.25-hydroxyvitamin D，IGF-1 and metabolicsyndromeat45 yearsofage：a cross-sectional study in the 1958 British Birth Cohort[J].Diabetes，2008，57(2)：298-305.

[10]Ford ES，AjaniUA，McGuireLC，etal.Concentrationsof serum vitamin D and the metabolic syndrome among U.S.adults[J].Diabetes Care，2005，28(5)：1228-1230.

[11]vonHurstPR，StonehouseW，CoadJ.VitaminD supplementation reduces insulin resistance in South Asian woman living in New Zealand who are insulin resistant and vitamin D deficient-a randomized，placebo-controlled trial[J].Brit J Nutr，2010，103(4)：549-555.

[12]Scragg R，SowersM，BellC.Serum 25-hydroxyvitaminD，diabetes，and ethnicity in the Third NationalHealth and Nutrition Examination Survey[J].Diabetes Care，2004，27(12)：2813-2818.

[13]杨小清，郑少雄.维生素D与糖尿病和代谢综合征[J].国际内分泌代谢杂志，2007，27(3)：190-193.

[14]Riachy R，Vandewalle B，Belaich S，et al.Beneficial effect of 1，25 dihydroxyvitamin D3on cytokine-treated human pancreatic islets[J].J Endocrinol，2001，169(4)：161-168.

[15]HitmanGA，MannanN，McDermottMF，etal.VitaminD receptorgene polymorphismsinfluence insulin secretion in Bangladeshi Asians[J].Diabetes，1998，47(4)：688-690.

[16]Danescu LG，Levy S，Levy J.Vitamin D and diabetes mellitus[J].Endo，2009，35(1)：11-17.

Objective To probe into the relationship between 25-(OH)-D3and insulin resistance，islet β cell secretion function in newly diagnosed type 2 diabetes and normal group so as to study the pathogenesis of type-2 diabetes.Methods 77 newly diagnosed type-2 diabetic patients and 46 normal controls were collected and all subjects were measured for 25-(OH)-D3，blood glucose，lipids，glycosylated hemoglobin(HbA1c)and insulin levels.Homeostasis model was adopted to assess insulin resistance index(HOMA-IR)and islet β cell secretion function.Results The levels of 25-(OH)-D3and HOMA-B of the newly diagnosed type-2 diabetics were significantly lower than those of the normal control group，and the differences were of high statistical significance(P＜0.001).25-(OH)-D3was negatively correlated with fasting blood glucose and HbA1c(P＜0.01)，positively correlated with fasting insulin and HOMA-B(P＜0.01)，not related to HOMA-IR(P＞0.05).Conclusion 25-(OH)-D3levels were significantly lowered in newly diagnosed type-2 diabetic patients which affects islet β cell secretion function and may be involved in the pathogenesis of type-2 diabetes.

Newly diagnosed type-2 diabetes；25-(OH)-D3；HOMA-B

1005-619X(2014)01-0008-03

2013-06-20)