局部及全身应用糖皮质激素的COPD患者血糖变化

李爱华，周 琦，张海红

(上海市浦东新区老年医院，上海201314)

中重度慢性阻塞性肺病急性期(AECOPD)住院患者在应用抗感染、支气管舒张剂基础上，全身应用糖皮质激素可明显控制症状，加快肺功能恢复，缩短疗程。但糖皮质激素的应用可影响机体糖代谢，引起的糖尿病称类固醇性糖尿病(SDM)。目前，肾上腺糖皮质激素广泛用于COPD尤其是中重度患者。糖皮质激素的反复使用增加了SDM的发病危险性。2011年6月～2013年11月，我们观察了130例长期应用糖皮质激素的COPD患者血糖变化。现将结果报告如下。

1 临床资料

1.1 临床资料 130例COPD患者，男94例，女36例，年龄45～70岁，平均67岁，其中45～60岁8例(6.15%)，61 ～70岁122 例(93.8%)。病情为中度76例(58.5%)，重度54 例(41.5%)。所有研究对象经病史询问、体格检查、相关辅助检查等排除合并糖尿病及糖尿病家族史，近2周内未用激素。将患者随机分为观察组与对照组各65例。

1.2 糖皮质激素给予方法 2组患者住院期间同时给予抗感染、化痰(氨溴索)及支气管扩张(喘定、复方甲氧那明)等常规治疗。对照组经口吸入布地奈德吸入剂，2 mg/次，2次/d，累计给药时间(25.5±14.5)d，布地奈德用量为(55.5 ±24.5)mg;观察组静滴甲泼尼龙琥珀酸钠，40 mg/次，1次/d，病情稳定后改口服醋酸泼尼松片，1次/d，递减型停药，累计给药时间(24.5±15.5)d，甲泼尼龙琥珀酸钠用量为(365.5 ±194.5)mg，醋酸泼尼松用量为(184.3 ±155.7)mg。

1.3 血糖及血清胰岛素(INS)、C肽(C-P)检测 治疗前及治疗后3、6个月，测定两组空腹血糖(FBG)、中餐后2 h血糖、随机血糖(GLU)、糖化血红蛋白(HbA1c)，进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT);治疗前、治疗后6个月测定两组血清INS、C-P。

1.4 统计学方法 采用SPSS17.0统计软件。计量资料用±s表示，治疗前后比较用配对t检验;计数资料比较用χ2检验。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组FBG、餐后2 h血糖、GLU、服糖后2 h血糖、HbA1c水平比较见表1。观察组治疗14天后，发生糖调节受损 4例(4.1%)，FBG受损 15例(23.0%);糖耐量异常 38 例 (58.5%)，予饮食、生活习惯宣教、更改激素给药方式等治疗，胰岛功能检测均正常。SDM 2例(男女各 1例)，发病率为3.0%(2/65)，其中1例男性患者急性期静滴甲泼尼龙琥珀酸钠，累计最高剂量560 mg，共14 d，病情稳定后改口服醋酸泼尼松片，累计最高剂量340 mg，共16 d，40 d 后空腹、餐后血糖异常，HbA1c异常，达到糖尿病诊断标准;应用口服降糖药格列美脲1 mg，1次/d，血糖控制;1例女性患者累计甲泼尼龙琥珀酸钠静滴最高剂量400 mg，共10 d，病情稳定后口服醋酸泼尼松片150 mg，23 d，33 d后达到糖尿病诊断标准;改用局部吸入布地奈德，口服二甲双胍肠溶片0.5 g，2 次/d，阿卡波糖 25 mg，3 次/d，血糖控制;2例糖尿病患者除药物控制外，同时进行宣教，改变饮食结构及生活习惯;6例患者治疗前后血糖等各项指标无异常。两组治疗前后血清INS、C-P水平比较均无统计学差异，见表2。

表1 两组FBG、餐后2 h血糖、GLU、服糖后2 h血糖、HbA1c水平比较(±s)

表1 两组FBG、餐后2 h血糖、GLU、服糖后2 h血糖、HbA1c水平比较(±s)

注:与同组治疗前比较，*P ＜0.05，○P ＜0.01;与对照组治疗后比较，△P ＜0.05，◇P ＜0.01

组别FBG(mmol/L)餐后2 h血糖(mmol/L)GLU(mmol/L)OGTT前FBG(mmol/L)服糖后2 h血糖(mmol/L)HbA1c(%)观察组治疗前 5.13 ±0.84 9.41 ±1.05 7.62 ±0.65 4.97 ±0.62 9.43 ±1.02 5.29 ±0.52治疗后3 个月 5.63±0.64 △○ 9.93 ±0.82△ 7.98 ±0.78◇ 5.49 ±0.70○△ 10.21±0.84○△ 5.92±0.46○△治疗后6 个月 5.35±0.75* 9.92 ±0.97△ 7.89 ±0.76△ 5.60 ±0.72○△ 10.31±0.70○△ 5.91±0.45○△对照组治疗前 5.10 ±0.89 9.33 ±1.08 7.58 ±0.63 4.94 ±0.55 9.29 ±0.84 5.12 ±0.60治疗后3 个月 5.26 ±0.74 9.30 ±1.06 7.68 ±0.68 4.98 ±0.61 9.27 ±0.87 5.18 ±0.57治疗后6 个月 5.25 ±0.74 9.18 ±0.99 7.52 ±0.67 4.96 ±0.54 9.28 ±0.86 5.17 ±0.58

表2 两组治疗前后血清INS、C-P水平比较(pmol/L，±s)

表2 两组治疗前后血清INS、C-P水平比较(pmol/L，±s)

组别INS空腹 餐后2 h C-P空腹 餐后2 h观察组治疗前 32.82 ±13.99 144.42 ±50.37 47.85 ±12.00 216.45 ±49.77治疗后6 个月 33.57 ±13.31 143.83 ±58.34 47.60 ±11.07 216.13 ±52.33对照组治疗前 34.21 ±12.34 138.75 ±46.57 50.33 ±13.39 200.94 ±47.65治疗后6 个月 33.30 ±10.65 138.49 ±56.48 49.26 ±10.24 204.60 ±49.36

3 讨论

近年来，由于气候改变及空气质量下降，COPD患者复发率明显升高，反复应用支气管扩张剂、抗生素等治疗易产生耐药性，疗效欠佳。糖皮质激素是治疗COPD的主要药物［1］，尤其AECOPD中重度患者。全身使用糖皮质激素(包括静脉和口服)是中重度AECOPD的标准治疗措施之一，其疗效已得到临床肯定［2］。有研究证实，给予 AECOPD患者口服或静滴激素治疗，可改善其呼吸困难症状，提高FEV1%，加速病情好转，明显缩短住院时间并延缓再次AECOPD的发生［3］。但长期大量应用糖皮质激素易引起COPD患者血糖异常，且血糖的变化水平与激素在体内的药效变化一致，其升高水平主要取决于激素的应用时间、种类及剂量。

COPD患者多在上午应用糖皮质激素，因此，午餐前后至晚餐后(或睡前)这一时段的基础血糖变化较明显。一般来说，糖皮质激素对血糖的影响是短暂、可逆的，但随着激素用量的增加，血糖亦相应升高，甚至血糖升高不可逆转。既往无糖尿病史，在长期全身使用糖皮质激素治疗过程中出现不可逆性血糖升高，达到糖尿病标准者即可诊断为SDM。SDM是一种特殊类型的糖代谢紊乱综合征，是由于内源性肾上腺皮质类固醇分泌增多，或外源性应用糖皮质激素所导致的继发性糖尿病［4］。国内外多是小规模临床研究外源性SDM，由于观察对象年龄、原发病、激素用量及用法、随访时间不同等原因，报道的发病率不一，但普遍较高。其中David等［5］通过大规模的队列研究发现，SDM的3年累计发病率为23%。

糖皮质激素有协同胰高血糖素、生长激素、肾上腺激素促进肌肉蛋白质分解，增加肝糖原异生底物，增加糖异生过程限速酶的活性，加速糖异生;同时实验研究发现，过量激素使用会降低胰岛素刺激的葡萄糖摄取，破坏葡萄糖转运子4(GLUT4)从胞质向包膜转位，抑制细胞对葡萄糖摄取［6］。高浓度糖皮质激素通过抑制胰岛素与其受体结合，损伤外周组织胰岛素受体后葡萄糖转运系统，抑制外周组织对葡萄糖的利用，从而拮抗胰岛素，导致肝糖原输出增加，外周组织糖利用减少，诱发胰岛素抵抗，升高血糖水平。糖皮质激素除了有诱导胰岛素抵抗的作用外，近年来研究发现，其对胰岛功能还有一定损害作用。大量的糖皮质激素可抑制葡萄糖刺激后的胰岛素释放［7］。

有研究［8］证明，短期降阶梯全身糖皮质激素可在短期内减少 AECOPD患者的痰量，提高患者FEV1%及PaO2，改善患者CO2潴留及呼吸困难，对血糖及糖耐量无影响。本研究结果显示，对照组治疗前后血糖、中餐后2 h血糖、FBG、服糖后2 h血糖、HbA1c、血清胰岛素功能指标无统计学差异，提示采用局部吸入糖皮质激素治疗COPD，对于血糖代谢无影响，支持文献报道。但糖皮质激素是体内重要的胰岛素拮抗剂，通过多种机制抑制胰岛素信号通路的关键步骤［9，10］。据统计，在长期接受激素治疗的患者中，SDM发生率7% ～40%［11］。应用糖皮质激素引起的SDM血糖变化有其自身临床特点:血糖升高以午餐后血糖至睡前血糖升高为主，其临床症状不明显，及时发现并干预治疗，不影响原发病的治疗［12］。有研究［13］证明临床早期、大剂量、长疗程应用糖皮质激素治疗诱导糖尿病发生的平均时间为6周，但亦可发生于治疗的任何时期。糖皮质激素致血糖升高的作用多在停药48 h后明显削弱甚至消失，临床常可以观察到糖皮质激素减量或停用后糖尿病逐渐缓解，故而糖皮质激素疗程、累计剂量与糖尿病的发生密切相关。

本研究结果显示，观察组2例治疗33 d后发展为SDM，HbA1c升高，调整糖皮质激素治疗方案后血糖控制;15例FBG受损，38例糖耐量异常，4例糖调节受损。予以宣教，改变饮食生活习惯指导。胰岛功能检测均正常。6例患者治疗前后血糖等各项指标无异常。两组治疗前后血清INS、C-P水平比较均无统计学差异。与研究报道的血糖变化与激素给药方式、治疗时间长短有关一致。同时亦有研究发现，2型糖尿病的易患因素如年龄、糖尿病家族史、肥胖等对SDM的发生有显著影响，故老龄、糖尿病家族史及肥胖人群应视为SDM发生的高危人群［14］。本研究证实，COPD患者局部应用糖皮质激素后血糖无明显变化，长期全身大量应用可致血糖升高。故全身糖皮质激素应用前应详细询问有无糖尿病史、易患因素及家族史。在治疗过程中掌握个体化处理原则，常规检测血糖、HbA1c等，注重餐前、餐后血糖并进行定期多点血糖监测确保早期诊治，及时更改治疗方案，降低继发性糖尿病发生危险。

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