血管紧张素-（1-7）与心血管疾病

龚永飞 戴海龙 尹小龙 光雪峰

血管紧张素-（1-7）与心血管疾病

龚永飞 戴海龙 尹小龙 光雪峰

血管紧张素-（1-7）；心血管疾病

血管紧张素系统（RAS）作为一种循环激素参与血压调节与盐类代谢，并维持内环境稳态。血管紧张素-（1-7）［Ang-（1-7）］是RAS系统中的一个独立代谢物，且是具有生物活性的七肽。Ang-（1-7）分别由血管紧张素Ⅰ及血管紧张素Ⅱ转化而来。近年来的研究发现其作为血管紧张素Ⅱ的拮抗因子，具有舒张血管、利钠利尿、抑制血管平滑肌增生等多种效应，对心血管基础研究及临床实践有重要意义[1]。本文就近年血管紧张素-（1-7）与心血管疾病的研究现状作一简要综述。

1 Ang-（1-7）的研究概况

1.1 Ang-（1-7）的生理学特点 Ang-（1-7）是RAS系统的一个具有生物活性的独立成员，由7个氨基酸残基即天门冬氨酸、精氨酸、缬氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、组氨酸和脯氨酸组成的肽段，其相对分子质量为899.0，分子式为CHNO，在-20℃下保存时性质比较稳定。

1.2 Ang-（1-7）的合成与代谢 在犬的离体下丘脑匀浆及神经衍生细胞中发现[2]，Ang-（1-7）是血管紧张素的主要代谢产物之一，由组织特异性酶作用下生成。心脏、大脑、肾脏是产生Ang-（1-7）的主要组织器官，子宫胎盘组织及卵巢也有少量的产生，以旁分泌和自分泌的方式发挥作用。合成Ang-（1-7）的途径至少有以下3条：①10肽的AngⅠ被中性肽链内切酶（NEP）或脯氨酰肽链内切酶（PE）作用于7号位脯氨酸与8号位苯丙氨酸的肽键，去掉3个氨基酸残基，形成7肽的Ang-（1-7）；②8肽的AngⅡ在ACE2、PE或脯氨酰羧肽酶（PCP）的作用下，去掉一个氨基酸残基也可生成Ang-（1-7）；③AngⅠ在ACE2的作用下先生成无活性的Ang-（1-9），再由血管紧张素转化酶（ACE）或 NEP 分解生成 Ang-（1-7）。

Ang-（1-7）的降解代谢主要在肺基底膜和肾皮质进行。Ang-（1-7）可被 ACE 降解为 Ang-（1-5）及 Ang-（3-5），迄今未发现其有生理活性[3]。在体内Ang-（1-7）的半衰期（9～10秒）很短，比AngⅡ的半衰期（45秒）短4～6倍。目前在体内外研究均提示Ang-（1-7）主要通过ACE进行降解，长期应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）会明显升高Ang-（1-7）的水平[4]。

1.3 Ang-（1-7）受体 Ang-（1-7）作为具有生物活性的七肽，与体内其他活性物质一样，要与其特异性受体结合后才能够发挥生理活性作用。相关研究表明，Ang-（1-7）受体广泛存在，已发现在下丘脑、心肌、平滑肌、肾皮质以及胰腺都有其特异性受体的存在。胡亚蓉等[5]用放射配基结合分析法证实大鼠肾皮质上存在Ang-（1-7）高亲和性及特异性受体，但当时该受体的结构尚未研究清楚。Santos等[6]发现G蛋白耦联是Ang-（1-7）内源性受体，他们在由mas原癌基因编码的G蛋白耦联受体遗传缺失的老鼠上发现Ang-（1-7）失去了结合于肾脏的能力，Ang-（1-7）可结合于mas转基因细胞上，mas缺陷的大动脉无Ang-（1-7）诱导的舒张反应。以上研究说明：原癌基因mas编码产物-G蛋白耦联受体 Mas最有可能是 Ang-（1-7）的特异性受体，Ang-（1-7）主要通过Mas产生扩血管、抗血管平滑肌细胞增殖和改善内皮功能的生物学效应[6]。

1.4 Ang-（1-7）的作用机制 Ang-（1-7）可能是通过以下机制发挥作用：①与特定的血管紧张素受体结合；②抑制ACE；③增强缓激肽的作用；④增加前列腺素类物质及NO等的释放。

1.5 Ang-（1-7）的生物学作用 起先人们认为Ang-（1-7）是RAS系统的无活性代谢产物，之后却发现它与AngⅡ具有相拮抗的作用，但随着研究的不断深入，近年研究发现它与AngⅡ间有着复杂的协同与拮抗作用。在中枢神经系统，二者有相类似的作用，如对抗利尿激素（ADH）释放有着促进作用。但在舒张血管、调节血压、抗细胞增殖和调节水电解质平衡等方面它与AngⅡ的作用相拮抗。

1.5.1 扩血管、调节血压作用 Ang-（1-7）具有直接扩血管作用及通过加强缓激肽发挥间接扩血管作用。激肽、一氧化碳（NO）以及前列腺素（PG）介导了 Ang-（1-7）在大鼠、小猪动脉[7]及犬离体冠脉等一定的扩张作用。但在不同种属或组织中，三者所起的的作用有一定的差异。Benter等[8]发现，通过毁损大鼠脑髓以去除中枢神经系统的影响后，Ang-（1-7）对大鼠血压的调节具有双向性。首先在静脉注射Ang-（1-7）后可立即引起一过性升压效应，此效应的血压变化大小与剂量无关；升压后立即转至降压反应，其降压幅度与持续时间均随注射剂量的增大而增加。

1.5.2 调节水电解质平衡 Ang-（1-7）的一个重要生理作用就是调节水电解质平衡。对自发高血压大鼠（SHR），Ang-（1-7）能抑制血浆中ADH水平，调节醛固酮释放，调节肾小管钠和碳酸氢盐的重吸收，降低钠-钾-ATP酶的活性，从而发挥利尿、利钠作用，但是对正常血压大鼠，这种作用却很微小[9]。Schiavone 等[10]发现，对水负荷大鼠 Ang-（1-7）却具有抗利尿作用，可能与其促进下丘脑神经垂体释放ADH有关。并认为在完整的机体内，Ang-（1-7）对ADH的刺激效应仅局限于中枢，此效应与它在外周的作用无关。

1.5.3 抗细胞增殖 抗细胞增殖是Ang-（1-7）的又一个重要作用，其不仅有直接抗增殖作用，而且还可以逆转AngⅡ引起的各种细胞增殖，如平滑肌细胞、心肌细胞、肾小球系膜细胞、肾小管细胞等。Freeman 等[9]证实，Ang-（1-7）可以促进平滑肌细胞前列腺素的释放，而前列腺素可以抑制平滑肌细胞增殖，故Ang-（1-7）可能具有抑制平滑肌细胞增殖的作用。Strawn等[11]用Ang-（1-7）静滴球囊损伤的SD大鼠模型，结果发现Ang-（1-7）能显著减少血管新生内膜面积，并能减少血管新生内膜和中膜细胞的DNA合成，表明Ang-（1-7）能抑制受损血管平滑肌细胞增殖，这可能对研究防治血管成形术后再狭窄等有重要意义。

2 Ang-（1-7）与心血管疾病的关系

Ang-（1-7）具有上述扩血管、调血压、抗增殖和调节水电解质平衡等作用而与多种疾病的病理生理相关，其中主要是与心血管疾病的关系。

2.1 Ang-（1-7）与肺动脉高压 肺动脉高压是由一组异源性疾病引起的以肺动脉压力和肺血管阻力持续升高为特征的病理生理综合征。病变进行性发展可致患者发生右心衰竭而死亡，是严重慢性肺循环疾病。虽然前列环素类似物、内皮素受体拮抗剂、5-磷酸二酯酶抑制剂等的问世，改善了部分患者的症状、活动能力及生存率，但远期的生存率依然很低，肺动脉高压的治疗目前仍然是临床上的难点。

Chen等[12]研究发现，在MCT诱导的肺动脉高压模型中，Ang 1-7可预防肺动脉高压的发生，同时抑制肺血管重构，其有望为肺动脉高压的治疗提供新的思路。陈丽星等[13-15]通过制作野百合碱（MCT）诱导的肺动脉高压动物模型，外源性灌注 Ang-（1-7）后发现：①Ang-（1-7）早期干预可抑制野百合碱诱导大鼠肺动脉高压的发生和肺血管的重构。②野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠模型中，Ang-（1-7）可通过抑制ERK1/2磷酸化水平，抑制肺血管的重构。③Ang-（1-7）通过上调eNOS的表达，以及使Akt磷酸化增加这两条途径使eNOS磷酸化增加，NO生成增加。NO发挥其生物学效应使肺血管扩张，抑制肺血管平滑肌细胞的增生、迁移，从而抑制肺动脉高压的发生以及肺血管的重构。在以前的研究中已经证实，在血管平滑肌细胞中Ang-（1-7）有抗恶性细胞增生的性能，由此可见，Ang-（1-7）能延缓MCT诱导大鼠肺高压的发生，具有心脏保护作用。

Shenoy等[16]研究发现，炎症细胞因子的表达增加是肺高压的特征性改变。炎症细胞因子mRNA的水平在MCT小鼠肺组织中增加，Ang-（1-7）的超表达阻止炎症细胞因子如白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的mRNA表达水平，此外还使抗炎症细胞因子白细胞介素-10（IL-10）的产生增加。这也说明了Ang-（1-7）能降低肺高压的发生。

2.2 Ang-（1-7）与高血压 高血压已成为心血管疾病的主要危险因素之一。相关研究表明Ang-（1-7）对血压有很好的调节作用。

首先，Ang-（1-7）可直接扩张血管而起到降压的作用。IeTran等[17]发现，静脉输入Ang-（1-7）可明显降低自发性高血压大鼠（SHR）、（mRen2）27转基因的高血压大鼠及肾血管性高血压狗的血压。另外Marangoni等[18]发现，Ang-（1-7）对麻醉Wistar大鼠的肠系膜血管床具有明显的舒张作用，Ang-（1-7）可以增加肾、大脑、肠系膜和表皮的血流量，促进肾、肠系膜和皮肤血管的扩张，对新生血管组织也有作用。

其次，Ang-（1-7）能通过加强缓激肽发挥间接扩血管作用。Almeida等[19]给小鼠静脉注射低浓度的Ang-（1-7），可使缓激肽扩张血管作用增强2～10倍，呈剂量-效应关系。这种作用是Ang-（1-7）特有的，而乙酰胆碱、硝普钠、前列腺素均没有这种增强缓激肽的作用。Tom等[20]通过对离体冠状动脉环的研究发现，将Ang-（1-7）与缓激肽同时应用，缓激肽的扩血管作用被增强。同时应用Ang-（1-7）及高浓度quinaprilat缓激肽的作用被明显增强，即当ACE的C-末端及N-末端都被抑制时缓激肽的作用被放大到最强。因此，Ang-（1-7）会辅助特异性ACE N-末端抑制剂的降压效果。

2.3 Ang-（1-7）与冠状动脉粥样硬化 Dong等[21]研究发现，在动脉粥样硬化的兔模型中，ACE2过度表达通过增加Ang-（1-7）的水平以达到增加斑块稳定性的作用。William等[22]研究发现，外源性Ang-（1-7）能抑制兔主动脉球囊损伤后血管平滑肌的生长，抑制血管再狭窄的形成，这表明Ang-（1-7）有抗血管平滑肌增及逆转血管重构的作用。何建桂等[23]使用 Ang-（1-7）（10 μmolPL）预处理离体大鼠心脏，能明显增加心脏冠状动脉血流量，促进心脏收缩功能的恢复，减少心脏缺血再灌注过程中乳酸脱氢酶、肌酸磷酸激酶的释放，缩小心肌梗死的范围。Ferreira等[24]证实，在离体灌注大鼠心脏，当 Ang-（1-7）低浓度（220 pm）时，Ang-（1-7）能够改善局部缺血心肌的收缩功能.其机制与Mas受体、BK和前列腺素的释放有关。值得注意的是，高浓度的Ang-（1-7）（27 nm）却产生相反的效果。另有报道也说明局部高浓度的Ang-（1-7）对心脏有危害作用。

2.4 Ang-（1-7）与心律失常 AngⅡ在受损心肌中的浓度增加并且与心律失常密切相关。但最近报道，在缺血再灌注心肌模型中，生理浓度下的Ang-（1-7）可以产生抗心律失常作用。然而，在同一模型中超过生理浓度的Ang-（1-7）会减少冠状动脉血流，并且诱发心律失常。Donoghue等研究也发现，高浓度Ang-（1-7）对心脏是不利的。另外，Loot等[25]的动物实验研究发现，Ang-（1-7）能改善心肌梗死后左室收缩功能，降低左室舒张末压力，同时改善冠脉血液灌注，并且Ang-（1-7）具有保护主动脉内皮的功能。Ang-（1-7）与AngⅡ在有关心律失常及心室重构方面的相互作用及其机制尚待进一步研究。

2.5 Ang-（1-7）与心功能 心衰不是一个独立的疾病，而是各种心血管疾病终末阶段的临床表现，5年存活率与恶性肿瘤相仿。随着人类寿命的增长，心衰患者逐年增加，目前心衰已成为重要的心血管病症。相关研究表明，RAS在心脏功能和心肌肥厚中具有重要作用。

心肌肥厚包括心肌细胞的肥大以及心肌间质细胞(主要是成纤维细胞)的增殖、纤维增生。Loot等[25]的研究发现，Ang-（1-7）可拮抗腹主动脉缩窄及其他多种原因所致心肌肥厚，减少大鼠心肌梗死后心力衰竭的发生。Tallant等[26]发现，Ang-（1-7）可以明显降低体外心肌培养细胞ERKI/ERK2丝裂原活化蛋白激酶活性，抑制心肌细胞生长，减小心梗后的心肌细胞大小，减轻心室功能紊乱和心室重构，从而抑制心功能的衰退。此外，武涛等[27]通过3H-胸腺嘧啶掺人SD乳鼠心肌细胞的方法，发现在联合使用Ang-（1-7）和AngⅡ时，AngⅡ的促心肌细胞肥大的蛋白质合成速率、蛋白质含量以及细胞表面积均明显受到抑制。以上研究都表明，使用适宜的含量，Ang-（1-7）可以延缓心衰的进展。

3 展望

Ang-（1-7）是RAS中一个比AngⅡ更具有生物学特性和生理学功能的活性成员，与其特异性受体结合后发挥多种生物学作用，具有与AngⅡ相拮抗的舒张血管、调节血压、抑制细胞增殖、调节水电解质平衡等作用。目前对Ang-（1-7）如何发挥其生物学作用尚不十分明确，对它与受体结合后的传导通路及效应途径的研究现在还几乎空白。已有的证据显示，它发挥作用与NO、ACEI、前列腺素、BK等有关。对Ang-（1-7）的研究有助于理解RAS在心血管系统的双重效应和Ang-（1-7）与AngⅡ的不同代谢方式及作用，更重要的是对Ang-（1-7）的进一步研究将有助于更全面系统地了解RAS复杂的生物学作用，并可开发其临床应用价值。

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Angiotensin-（1-7）；Cardiovascular diseases

10.3969/j.issn.1672－5301.2014.02.021

R54

A

1672-5301（2014）02-0160－04

国家自然科学基金（项目编号：81360037）；云南省自然科学基金（项目编号：2012FB009）；云南省博士研究生学术新人奖

650051 云南省昆明市，昆明医科大学附属延安医院云南心血管病医院心内科

尹小龙，E-mail：yinxl001@gmail.com；光雪峰，E-mail：gxfdkm@163.com

2013-11-18）