段瑞峰 肖智 魏玉统 刘斌
半胱氨酸蛋白酶抑制剂C与心血管疾病关系的研究进展
段瑞峰 肖智 魏玉统 刘斌
半胱氨酸蛋白酶抑制剂C; 心血管疾病
半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(Cystatin C,Cys C)是人类半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族中的一员,是半胱氨酸蛋白酶最主要的一种抑制剂。Cys C是一种相对分子质量小的蛋白质(13.4 kDa),经肾小球自由滤过,并被近端肾小管重吸收继而发生分解代谢,但无分泌,仅从尿中排泄一小部分。它被认为是比肌酐更加可靠的肾功标志物[1]。近年来,Cys C与心血管疾病的关系备受关注,很多研究表明它可以作为多种心血管疾病的发生、发展和预后的独立预测因子,可能为心血管疾病的诊治提供崭新的思路。本文就二者之间的联系及其可能的机制展开讨论。
1.1 Cys C与动脉粥样硬化及冠心病的发生、发展关系密切 Yamashita等[2]在研究健康者血清Cys C和动脉粥样硬化关联时,将心踝指数(cardioankle vascular index,CAVI)和颈动脉内膜中层厚度(carotid intima-media thickness,CIMT)作为动脉粥样硬化早期的标志。在一元线性回归分析中,Cys C在所有受试者中与CAVI明显相关(男性:r=0.240,P<0.01;女性:r=0.247,P<0.01;总:r=0.256,P<0.01),而Cys C在男性中与CIMT明显相关(r=0.228,P<0.01)。但在多元线性回归分析中,Cys C只在女性中与CAVI明显相关(r=0.117,P=0.049),在男性中却无明显相关。这可能因为受试男性吸烟率为23.2%,远大于女性的3.0%,而有报道称Cys C的水平与吸烟相关[3]。CAVI可以在动脉粥样硬化形成之前发现动脉僵硬,其升高提示动脉粥样硬化持续进行中[4],因此Cys C的升高可预测动脉硬化的发生、发展。Yamashita等[2]也发现Cys C与高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)呈明显负相关。众所周知,低HDL-C是动脉粥样硬化的危险因素。
Doganer等[5]的研究纳入了88位症状稳定的患者,行冠脉造影以明确是否有冠心病。结果28人证实无冠心病,60人有冠心病,其中30人病情较重。重病情组患者血清Cys C水平比轻病情组和无冠心病组明显降低[分别为(656.60±346.35)ng/ml、(1016.38±396.54)ng/ml和(1334.86±393.45)ng/ml,P<0.01]。将患者分为无血管病变组、单血管病变组、双血管病变组、三血管病变组和四血管病变组,血清 Cys C 水平分别为(1334.86±393.45)ng/ml、(801.67 ±418.70)ng/ml、(993.90 ±457.34)ng/ml、(744.09±354.53)ng/ml和 (682.30±294.43)ng/ml,P<0.01。此研究显示,病情稳定的冠心病患者Cys C水平与冠心病病情呈负相关。
动脉粥样硬化的机制涉及动脉壁细胞外基质大量蛋白水解,动脉粥样硬化损害处存在组织蛋白酶S、K、B、H和L的过度表达和其抑制剂Cys C水平的降低[6-8]。
综上我们可以认为,Yamashita等[2]的试验表明,在冠状动脉粥样硬化早期,血清中Cys C升高可能是一种代偿性表现。当Cys C出现失代偿时,冠状动脉粥样硬化就会就一步发展,并表现为症状稳定的冠心病,Cys C水平越低,血管病变越重。这与Doganer等[5]的研究结果相符。有研究认为,炎症与Cys C之间存在联系,这也可解释Cys C与动脉粥样硬化的关联[9]。但也有人认为,炎症不涉及Cys C与动脉粥样硬化的关联[10]。有研究认为,Cys C水平与阻塞性动脉硬化疾病呈正相关,而与扩张性血管疾病呈负相关,即冠心病合并冠脉扩张者比单独存在冠心病者的Cys C水平要低[11,12]。
Gu等[13]在用血管内超声研究轻中度冠状动脉粥样硬化斑块形态时发现,不稳定型心绞痛组比稳定型心绞痛组Cys C水平要高[(0.95±0.23)mg/L比(0.84±0.22)mg/L,P=0.009],不稳定型心绞痛组Cys C 水平与斑块面积(r=0.467,P<0.001)和斑块负荷(r=0.395,P=0.003)呈正相关。而在稳定型心绞痛组确无明显关联。如果这一结论成立,那么Cys C对于不稳定型心绞痛患者的冠脉病变程度具有预测作用。
Tasal等[14]发现,血清Cys C可能是冠状动脉慢血流(coronary slow flow,CSF)现象的一种标志物。该研究纳入了210名行冠脉造影的患者,根据造影结果分为CSF组、对照组和冠心病组。结果发现,CSF组Cys C水平明显比其他两组低[分别为(820.4±104.2)ng/ml,(912.5±135.6)ng/ml和(1343.4±236.6)ng/ml,P<0.01],并且 Cys C 还与存在 CSF的血管数目和校正的TIMI帧数相关(r=1.92,P<0.01,r=2.61,P<0.01)。这表明较高的 Cys C 可能预示冠脉血流流速较慢。此研究中Cys C与CSF呈负相关,而血管扩张与血清Cys C水平可能也呈负相关[11,12],CSF可能为冠脉扩张的早期表现[15]。那么CSF与冠脉扩张之间的过渡和联系是否与Cys C有关有待于相关研究证实。
1.2 Cys C可能是高血压发生的独立预测因子Otsuka等[16]在研究高血压与Cys C关联时,测定了904位无高血压的日本中年男性血清Cys C水平,并根据Cys C由低到高将人群分5组。随访4年后,第3组累计高血压发生率最低,第5组最高。经多变量校正分析后,第5组与第3组相比发生高血压的风险明显增大(HR:2.60,95%CI:1.41~4.77,P=0.002),而且第5组比其他四组总人群发生高血压的风险也增大(HR:1.89,95%CI:1.26~2.84,P=0.002)。有趣的是高血压发生率最低的是第3组,而不是Cys C水平最低的第1组,可能是因为较低水平的Cys C意味着肾小球膜的超过滤,这可能是肾功能降低的先兆[17],出现高血压的可能也随之增大。Cys C与高血压发生风险之间呈现的这种U形关联值得进一步研究。
1.3 Cys C与房颤的关联 有研究显示Cys C与房颤之间存在关联。该研究测定4663位老年参与者的血清Cys C水平,然后根据Cys C水平由低到高将他们分为4组,其中342人开始就存在房颤,在7.4年随访中有579人发生房颤。未经校正分析时,Cys C与房颤是否存在密切相关。与第1组相比其他三组存在房颤的危险比分别是:2组HR:1.19,95%CI 0.80 ~1.76;3 组 HR:2.00,95%CI 1.38~2.88;4 组 HR:2.87,95%CI 2.03~4.07。经多变量校正后这种关联依然很明显。未经校正时,随Cys C增高,随访期间房颤发生的风险也增高:2组HR:1.37,95%CI 1.07~1.75;3 组 HR:1.43,95%CI 1.11~1.84;4 组 HR:1.88,95%CI 1.47~2.41。但经过校正后Cys C水平与随访期间房颤的发生无明显关联。这表明Cys C与房颤的存在相关,但却无法独立预测房颤的发生[18]。
2.1 Cys C可预测冠心病预后 Woitas等[19]的研究包括2346位冠心病患者和652名健康人,并将这2998人根据血清Cys C水平分为4组,经过平均9.9年随访,共有898人(30%)死亡,其中554人(18.5%)由于心血管疾病死亡,326人(10.9%)由于其他原因。经过多变量校正分析后发现,Cys C最高组比最低组出现心血管病因死亡(HR:2.05,95%CI 1.48~2.84)和其他病因死亡(HR:1.93,95%CI 1.50~2.48)的风险都高。可以看出Cys C水平与长期随访期内的心血管病因和其他病因死亡率密切相关。
无ST段抬高急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)与Cys C之间的关系已经较确切。Jernberg等[20]已经证实,血清Cys C水平高的无ST段抬高ACS患者死亡风险明显增高。2007年欧洲心脏病协会也推荐应用Cys C对非ST段抬高ACS患者的长期死亡风险进行预测。
Akgul等[21]的研究包括475位行急诊冠脉介入治疗的ST段抬高心梗(STEMI)患者,根据Cys C水平将他们分为2组,第1组Cys C<1.12 mg/L,第2组Cys C>1.12 mg/L。结果第2组比第1组的在院和出院后1个月的死亡率都高(9.4%比1.6%,P<0.001,14.5%比 2.2%,P<0.001)。Cox模型多因素分析显示,高水平的Cys C(>1.12 mg/L)是1个月内死亡强有力的预测指标(OR:5.3,95%CI 1.25~22.38,P=0.02)。
Zhao等[22]在研究支架内再狭窄(in-stent restenosis,ISR)时,在术后(11.2±3.2)个月时,对 145 位行支架置入术的患者(163枚支架)行冠脉造影检查。结果显示,出现ISR的患者比无ISR的患者术前Cys C 水平高[(1.68±0.85)比(0.94±0.24)mg/L,P<0.01]。Cox回归模型显示,Cys C升高是ISR的独立预测指标 (OR:80.46,95%CI 11.10~2977.60,P<0.01)。
一项来自HORIZONS-AMI的亚研究组选取了464位急性STEMI患者,测定其血清Cys C水平,并行紫杉醇洗脱支架置入术。这些患者在住院前、住院期间和手术期间接受过不同的抗凝、抗血小板治疗。17位患者住院期间出现了较大的出血事件,经过出血相关风险校正后发现,Cys C≥2.04 mg/L时,在院出血风险比值比为3.13(95%CI 1.02~9.64,P=0.046)。可以看出,在这些患者中,Cys C 与在院出血事件明显关联。但Cys C是否可以作为所有行支架置入术患者术后出血风险的预测指标,还有待于更多研究给出答案[23]。
2.2 Cys C预测心衰患者预后 Gao等[24]的研究包括138位收缩性心衰患者,测定其血清Cys C水平后对其进行2年的随访,其中有21位出现了负性事件(心源性死亡、心脏移植、因心衰再次入院等),这些患者比其他117位患者的Cys C水平要高 [(1.63±0.81)mg/L 比 (0.91±0.27)mg/L,P <0.01]。Cox回归模型也显示,Cys C是收缩性心力衰竭患者负性事件出现的独立预测因子。也有其他研究证实Cys C在心衰预后中有同样价值[25]。
Moran等[26]的研究包括4453位无心衰的患者,并根据所测定的Cys C水平由低到高分为4组。经过8年随访,167人发生舒张性心衰(DHF),206人出现收缩性心衰(SHF)。经过多变量校正分析发现,Cys C水平与SHF发生相关。与第1组相比,其他三组发生SHF的风险比依次为[1.99(95%CI 1.14~3.48)、2.32(1.32~4.07)、3.17(1.82~5.50),P<0.01]。四组发生DHF的风险比依次为[1.0(对照)、1.09 (0.62~1.89)、1.08 (0.61~1.93)、1.83 (1.07~3.11)]。此研究结论是Cys C与SHF发生风险呈线性相关,而只有在Cys C水平最高组,增高的Cys C才对DHF的发生有预测价值。Cys C对DHF预后的预测作用有待于进一步研究。
三腔起搏器(cardiac resynchronization therapy,CRT)在重度心衰治疗中的应用逐渐增多,Cys C与接受CRT治疗患者的预后有何关联?有研究显示,术前Cys C水平可为接受CRT治疗的患者提供危险分层。Kaplan-meier生存曲线表明,Cys C升高与较高的死亡率和心血管事件密切相关,经相关因素校正后,可以独立预测CRT安装者的预后[27]。
Cys C在心血管领域某些具体方面的研究仍存在不同结果,作用机制仍无法确定,有待于更多的研究进一步明确。但它在心血管疾病发生、发展及预后中所扮演的角色逐渐被发现,随着其在心血管领域具体作用机制的不断明确、与相关疾病关系的进一步明确,Cys C将为心血管疾病的诊断及治疗提供更多新思路、新方法。
[1] Salgado JV,Neves FA,Bastos MG,et al.Monitoring renal function:measured and estimated glomerular filtrationrates——a review.Braz J Med Biol Res,2010,43:528-536.
[2]Yamashita H,Nishino T,Obata Y,et al.Association between cystatin C and arteriosclerosis in the absence of chronic kidney disease.J Atheroscler Thromb,2013,20:548-556.
[3]Rokadia HK,Agarwal S.Serum cystatin and emphysema:results from the National Health and Nutrition Examination Survey(NHANES).Lung,2012,190:283-290.
[4]Izuhara M,Shioji K,Baba O,et al.Relationship of Cardio ankle vascular index (CAVI) to carotid and coronary arteriosclerosis.Circ J,2008,72:1762-1767.
[5]Doganer YC,Aydogan U,Aydogdu A,et al.Relationship of cystatin C with coronary artery disease and its severity.Coron Artery Dis,2013,24:119-126.
[6]Yetkin E,Waltenberger J.Cathepsin enzymes and cystatin C:do they play a rolein positive arterial remodeling?Stroke,2009,40:e26-27.
[7]Cheng XW,Huang Z,Kuzuya M,et al.Cysteine Proteasecathepsins in atherosclerosis-based vascular disease and its complications.Hypertension,2011,8:978-986.
[8]Li X,Liu Z,Cheng Z,et al.Cysteinyl cathepsins:multifunctional enzymes incardiovascular disease.Chonnam Med J,2012,48:77-85.
[9]Okura T,Jotoku M,Irita J,et al.Associationbetween cystatin C and inflammation in patients with essential hypertension.Clin Exp Nephrol,2010,14:584-588.
[10]Niccoli G,Conte M,Della Bona R,et al.Cystatin C is associatedwith an increased coronary atherosclerotic burden and a stable plaque pheno-type in patients with ischemic heart disease and normal glomerular filtration rate.Atherosclerosis,2008,198:373-380.
[11]Yetkin E,Acikgoz N,Sivri N,et al.Increased plasma levels of cystatin C and transforming growth factor-beta1 in patients with coronary artery ectasia:can there be a potential interaction between cystatin C and transforming growth factor-beta1.Coron Artery Dis,2007,18:211-214.
[12]Abisi S,Burnand KG,Waltham M,et al.Cysteine Protease activity in the wall of abdominal aortic aneurysms.J Vasc Surg,2007,46:1260-1266.
[13]Gu FF,Lu SZ,Chen YD,et al.Relationship between plasma cathepsin S and cystatin C levels and coronary plaque morphology of mild to moderate lesions:an in vivo study using intravascular ultrasound.Chin Med J(Engl),2009,122:2820-2826.
[14]Tasal A,Bacaksiz A,Ertas G,et al.Association Between Serum Cystatin C Levels and Coronary Slow Flow.Angiology,2014 Apr 2.[Epub ahead of print].
[15]Papadakis MC,Manginas A,Cotileas P,et al.Documentation of slow coronary flow by the TIMI frame count in patients with coronary ectasia.Am J Cardiol,2001,88:1030-1032.
[16] Otsuka T,Kato K,Kachi Y,et al.Serum Cystatin C,Creatinine-Based Estimated Glomerular Filtration Rate,and the Risk of Incident Hypertension in Middle-Aged Men.Am J Hypertens,2014,27:596-602.
[17]Brenner BM,Lawler EV,Mackenzie HS.The hyperfiltration theory:a paradigm shift in nephrology.Kidney Int,1996,49:1774-1777.
[18]Deo R,Katz R,Kestenbaum B,et al.Impaired kidney function and atrial fibrillation in elderly subjects.J Card Fail,2010,16:55-60.
[19]Woitas RP,Kleber ME,Meinitzer A,et al.Cystatin C is independently associated with total and cardiovascular mortality in individuals undergoing coronary angiography. The Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health(LURIC)study.Atherosclerosis,2013,229:541-548.
[20]Jernberg T,Lindahl B,James S,et al.Cystatin C:a novel Predictor of outcome in suspected or confirmed non-ST-elevation acute coronary syndrome.Circulation,2004,110:2342-2348.
[21]Akgul O,Uyarel H,Ergelen M,et al.Predictive value of elevated cystatin C in patients undergoing primary angioplasty for ST-elevation myocardial infarction.J Crit Care,201,28:882.e13-20.
[22]Zhao C,Yang L,Mao L,et al.Cystatin C associates with the prediction of in-stent restenosis among patients receiving stent implantation:results of the 1-year follow-up.Coron Artery Dis,2013,24:357-360.
[23] Kikkert WJ,Claessen BE,Stone GW,et al.Relationship between biomarkers and subsequent bleeding risk in ST-segment elevation myocardial infarction Patients treated with paclitaxel-elutingstents:a HORIZONS-AMIsubstudy.J Thromb Thrombolysis,2013,35:200-208.
[24]Gao C,Zhong L,Gao Y,et al.Cystatin C levels are associated with the Prognosis of systolic heart failurepatients.Arch Cardiovasc Dis,2011,104:565-571.
[25]Damman K,vander Harst P,Smilde TD,et al.Use of cystatin C levels in estimating renal function and prognosis in patients with chronic systolic heart failure.Heart,2012,98:319-324.
[26]Moran A,Katz R,Smith NL,et al.Cystatin C concentration as a predictor of systolic and diastolic heart failure.J Card Fail,2008,14:19-26.
[27]Yamamoto T,Shimano M,Inden Y,et al.Cystatin C as a predictor of mortality and cardiovascular morbidity after cardiac resynchronization therapy.Circ J,2013,77:2751-2756.
Progress in research on the relationship between cystatin C and cardiovascular diseases
Cystatin C; Cardiovascular diseases
130000 长春市,吉林大学第二医院心内科(段瑞峰、刘斌),肾内科(肖智),消化科(魏玉统)
刘斌,E-mail:liubin3333@vip.sina.com
10.3969/j.issn.1672-5301.2014.06.024
R54
A
1672-5301(2014)06-0559-05
2014-02-17)