糖尿病与牙周病的影响机制研究进展

尚伟华 邱霞 鄢尚民

(1.济南军区青岛第一疗养院第二疗养区，266071；2.92196部队医院，266005；3.海军潜艇学院门诊部保健科，266071)

糖尿病与牙周病的影响机制研究进展

尚伟华1邱霞2鄢尚民3

(1.济南军区青岛第一疗养院第二疗养区，266071；2.92196部队医院，266005；3.海军潜艇学院门诊部保健科，266071)

糖尿病能导致牙周疾病的发病率增加，反之牙周疾病也会增加糖尿病的病死率。糖尿病是牙周病发生过程中的重要危险因素。如果能明确两者发生的相关影响机制，将有助于糖尿病和牙周病的预防和治疗。本文就糖尿病与牙周病的影响机制研究作一综述。

糖尿病；牙周病；影响因素

大量的文献已证实糖尿病与牙周病之间存在互为风险、相互影响的双向关系。糖尿病治疗及时，血糖控制良好，牙周炎可随之减轻；血糖控制不佳常会伴发重度牙周炎或难治性牙周炎。其次，牙周炎的发生往往会进一步加重糖尿病病情[1-2]。牙周状况控制好者则血糖控制相对良好，糖尿病病情稳定；牙周状况不佳则难以有效降低血糖，易使病情恶化，严重者还会引起各种并发症，成为不可逆性的改变，导致患者病残或死亡。明确两者之间的各种关系将有助于疾病的预防和治疗。本文就糖尿病与牙周病的影响机制作一综述。

1 菌斑微生物在糖尿病相关性牙周炎中的特点

菌斑微生物是牙周病发生的始动因子，主要的致病菌是革兰氏阴性厌氧菌(包括：产黑菌、牙龈卟啉单胞菌、牙髓卟啉单胞菌、中间普氏菌、变黑普氏菌、放线菌、二氧化碳嗜纤维菌等)。研究发现[3-4]牙周优势菌产黑菌、二氧化碳嗜纤维菌的数量与糖尿病患者的空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(GHb)之间存在正相关关系。空腹血糖、糖化血红蛋白升高加重了牙周组织微循环障碍，影响牙周正常血流，使血小板黏附和聚集加强，抗凝血因子减少，红细胞脆性增加，造成组织缺氧，血管内皮损伤，有利于细菌和毒素侵袭，特别是专性及兼性厌氧菌的侵袭，会导致牙周感染加重。提示2型糖尿病患者的诊治中增加牙周微生物的检查，将对预防糖尿病患者牙周炎的发生、发展，对糖尿病的治疗有积极意义。

2 晚期糖基化终末产物(AGEs)及其细胞受体(RAGE)与2型糖尿病伴牙周炎

AGEs是单核巨噬细胞的趋化物质，能刺激吞噬细胞释放炎症细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6，这些炎症介质能激活破骨细胞和胶原酶，破坏骨和牙周组织[5]。在糖尿病慢性并发症发病机制研究中，非酶促糖化氧化学说得到越来越多证据的支持。还原糖与游离氨基发生非酶促反应，最终形成不可逆的AGEs。单纯控制血糖不能有效控制糖尿病并发症的发生和进展，确定并发症的发生机制对于其预防及治疗具有重要意义。Stojanovi等[6]在糖尿病伴牙周炎的小鼠模型上已证实，用RAGE的胞外段(sRAGE)竞争抑制RAGE可有效减少牙槽骨的吸收。RAGE在非胰岛素依赖性糖尿病伴牙周炎患者牙龈中的高表达表明，局部应用抑制AGEs或RAGE药物对本型牙周炎治疗具有可行性。

3 炎症标记物C反应蛋白水平

C反应蛋白(CRP)和肿瘤坏死因子都是非特异性炎症反应的重要标志物。柳洁等[7]研究发现糖尿病合并牙周病患者与糖尿病无牙周病患者CRP水平差异有统计学意义。糖尿病牙周病时，慢性牙周局部的炎症分子或细菌及其产物进入血循环，升高宿主血中炎症大分子水平。已有研究显示CRP水平与牙周病的严重程度呈正相关[8]，表明血CRP水平增高可能与两种病均有联系。CRP和肿瘤坏死因子水平增高是糖尿病患者发生炎症的标志，可能也预示糖尿病病情加重，血糖控制不良。郝梅等[9]研究还发现糖尿病牙周病组糖化血红蛋白的水平明显高于糖尿病无牙周病组，提示糖尿病牙周病患者CRP增高，糖代谢控制不良，其结果将进一步导致糖尿病牙周病的加重，糖尿病慢性并发症的发生和发展，使疾病进入恶性循环。糖尿病组的CRP水平明显高于对照组的水平，而兼具牙周病及首诊糖尿病患者的血CRP水平比无牙周病者要高很多，且CRP水平与牙周病的严重程度呈正相关，表明血内CRP水平增高可能与两种病均有联系，CRP增高是糖尿病患者发生炎症的一项标志，也可预测糖尿病复发。虽然这种联系是间接的，但这种现象令人深思，即对有糖尿病发作的患者及其牙周病得到治疗后是否可以降低糖尿病复发的危险，或者说有了牙周病就会患糖尿病又或糖尿病同时患有牙周病者是否由于遗传或基因特征使其容易感染炎症疾患，还有待于进一步研究证实。

4 白细胞趋化和吞噬功能缺陷

中性粒细胞是维护全身组织包括牙周膜健康的重要防御细胞。研究表明[10-11]，糖尿病患者的中性粒细胞趋化功能、黏附功能、吞噬功能和杀菌功能下降，使其抗感染能力减弱。血糖增高是粒细胞黏附功能减低的主要原因。糖尿病患者血清中存在抑制因子和蛋白因子，前者能减弱粒细胞趋化功能，后者能增强粒细胞黏附功能，使粒细胞不易从血管间隙渗出，相当于牙周袋内微生物的放大效应，使吞噬和杀菌功能急剧降低。

一些学者认为牙周病可能是造成糖尿病病情发展的病因之一，血糖的控制受到慢性牙周病的影响，糖尿病和牙周病之间的因果关系是通过细菌内毒素或者其他细菌产物介导的，这些毒素提高了巨噬细胞对糖基化产物的反应，增加了胰岛素的抗性。这些巨大的细胞聚集在机体组织中，造成组织正常机能的破坏。此细胞反应也存在于牙周病患者的牙周组织中，牙周组织中的细菌激发巨噬细胞反应，造成牙周组织的破坏。巨噬细胞在糖尿病和牙周炎症中都起着重要作用，实验研究发现糖尿病患者高血糖状态产生内在的巨噬细胞存在免疫缺陷，造成牙周环境容易发生感染。因此，糖尿病患者，维持适当的控制血糖水平就会减少牙周感染的机会[12]。

5 血管基膜改变

研究发现糖尿病患者的血糖升高影响正常的血流，使血小板粘附、聚集加强，抗凝因子减少，红细胞脆性增加，可使包括牙龈组织在内的全身中小血管的基膜增厚，造成组织缺氧，有利于厌氧菌及其毒素的侵袭和感染的发生[13-14]；在糖尿病微血管病变，微血管高血糖诱导细胞生物化学和分子的变化，同时微血管内皮下基底膜沉积了免疫球蛋白和补体C3。提示牙周微血管病变是糖尿病微血管病变的一个重要表现，毛细血管病变是糖尿病易患牙周病的重要原因之一，最终进展视网膜、肾脏、神经并发症，并延伸至其他并发症，包括牙周疾病。

6 炎性细胞因子的作用

G-厌氧菌(牙周病的主要致病菌)产生的内毒素主要是脂多糖 (lipopolysaccharide，LPS)，LPS可刺激TNF-α、IL-1β等细胞因子的合成和分泌增加，TNF-α、IL-1β浓度的增加可表现在局部的牙周组织和龈沟液中，对牙周炎患者进行牙周基础治疗后，在局部炎症减轻的同时，患者血清TNF-α、IL-1β的浓度也显著降低，说明TNF-α、IL-1β在牙周炎和糖尿病相互影响中有一定作用[13]。 Kardesler L等[15]对不良控制的2型糖尿病患者和良好控制的2型糖尿病患者以及单纯牙周炎患者实施基础治疗后3个月，IL-6水平下降，TNF-α水平升高。Cole[16]研究发现不管是在糖尿病患者还是在牙周疾病患者还是在糖尿病合并牙周炎患者IL-6表达都增加。张兰等[17]研究发现糖尿病患者和糖尿病伴牙周病患者IL－1β均高于正常人。研究表明如致炎细胞因子IL-1、IL-6、TNF-α等在糖尿病、牙周病发展中均起着一定作用，但具体机制不清。尽管糖尿病的发病机制主要是胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足，但出现胰岛素这些代谢缺陷的潜在机制不清楚，越来越多的证据表明炎症在发病机制起关键作用，炎性细胞因子作为免疫系统重要的调节因子，与糖尿病的发生、发展关系日益引起重视。糖尿病与牙周疾病通常是相关联的，都有炎症介质，但炎症介质导致的发病机制并不十分清楚，仍然存有争议。

7 胶原代谢紊乱

胶原代谢紊乱和营养代谢障碍是糖尿病患者好发牙周病的重要原因之一。糖尿病可影响胶原的合成、成熟和降解，甚至影响胶原分子本身的结构，胶原的瓦解和破坏是牙周病进程中的主要环节[18]。糖尿病微血管基底膜增厚，影响正常的营养物质扩散和水的代谢[19]。另外，高血糖症可抑制牙周韧带中成纤维细胞和成骨细胞的活性，使胶原精氨多糖和骨基质合成减少，导致糖尿病患者骨质疏松症的发生率增高，下颌骨密度降低，感染后更易发生骨吸收。糖尿病患者胶原降解过程受阻，原因是高血糖症导致胶原的赖氨酸和羟氨酸残基发生非酶催化的糖基化，增加胶原的交联，使之不易被降解，影响牙周软组织的更新和改建。

8 遗传学影响

研究发现1型糖尿病与人白细胞抗原中DR、DQ基因的不利组合有关，导致失控、过度的炎症反应。同时人白细胞抗原中的DR4与侵袭性牙周炎又有着高度的相关性。所以推测DR、DQ区基因的不利组合可能是1型糖尿病与重度牙周病之间共同的遗传学基础，使两病常发于同一患者[20]。1型糖尿病是多基因遗传的自身免疫，已证实与HLA-DR基因相关，目前又发现与DQ基因相关，主要与DR4，DRwg和DQB链7号氨基酸残基有相关性。HLA-DR4与进行性牙周炎和青少年牙周炎有高度相关性，DR4具有调节T辅助细胞的功能，可影响宿主对GT菌感染的免疫反应，增强糖尿病患者对感染的易感性，导致过度炎性反应。所以推测糖尿病与牙周病之间可能有共同的遗传学基础。王磊等[21]研究发现牙周病不仅与糖尿病有关，可能与糖尿病遗传有关。但是糖尿病与牙周病的关系只是相互影响和促进的关系，是否具有因果关系，遗传因素决定了宿主的易感性，在牙周病的发生、发展和治疗反应中起着重要的作用。

9 唾液流量及组成成分的改变

有报道称糖尿病患者唾液中葡萄糖、过氧化物酶、钙镁含量明显高于正常人，过多葡萄糖被菌斑代谢产生乳酸，导致口腔pH值下降，缓冲作用减弱，唾液流量流速降低，增加了牙周感染发生发展的易感性。Bsssim等[22]研究发现糖尿病牙周炎患者中的含有唾液降钙素原，提示糖尿病牙周炎患者的唾液降钙素原水平影响牙周炎和血糖程度。

总之，影响糖尿病和牙周病的双向关系的因素还有待于进一步研究，澄清两者的诸多关系，对于维护患者的整体健康将发挥重要作用。

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