强直性脊柱炎的临床治疗策略与研究进展

李静

(济南军区烟台疗养院，264001)

强直性脊柱炎的临床治疗策略与研究进展

李静

(济南军区烟台疗养院，264001)

强直性脊柱炎(Ankylosing Spondylitis，AS)是一种以侵犯脊柱和骶髂关节为主，并可累及周围关节的慢性、进行性、自身免疫性疾病，致残率高。近年来研究发现，遗传、细菌感染、自身免疫等都是AS发病的重要因素，其临床治疗方法包括药物治疗、生物制剂治疗、物理疗法及晚期的外科手术治疗等也有新的发展，本人以下就此作一综述。

强直性脊柱炎；临床治疗；进展

现代医学认为强直性脊柱炎(Ankylosing Spondylitis，AS)是典型的血清阴性脊柱关节病[1]，近年研究发现人类白细胞相关抗原HLA-B27在AS发病中有重要作用[2]，但并不是HLA-B27单基因诱发的疾病。现阶段研究结果陆续证实，人类2号染色体上的IL-1基因簇、1号染色体上的IL-23R基因以及5号染色体上的ARTS1基因都与AS的发病有重要联系[3-5]，16号染色体上的基因座位，3、10、11、17和19号染色体上的基因位点均与AS的发病相关[6]。除了遗传因素，AS还与病原体感染，自身免疫功能障碍等因素相关[7-8]。相应传统的治疗手段也随着化学生物等领域的进步而有所发展。

1 化学药物治疗进展

1.1 非甾体消炎止痛药物(nonsteroid antiinflammatory drugs，NSAIDs)目前治疗AS的主要药物仍是NSAID，其抗炎作用机制被认为主要是通过与环氧化酶(Cyclooxygenase，COX)结合，掩盖酶的活性中心从而阻断了该酶催化的花生四烯酸转化为前列腺素的代谢过程[9]，缓解患者的腰背痛及由其他附着点炎引起的疼痛，减轻关节肿胀和疼痛，增加关节活动范围。选择性环氧化酶(COX-2)抑制剂美洛昔康和萘丁美酮，美洛昔康对胃肠道和血小板的影响小，新型高度选择性COX-2抑制剂万络(罗非昔布)、西乐葆(塞来昔布)，在随机控制的临床试验中表现出与普通NSAID相似的效果，但胃肠道不良反应更少，对血小板功能无影响。相比较传统的NSAID产生严重的胃肠道不良反应可减少并发症的发病率[10]。但心血管和肾脏风险却仍然存在[11-12]。另外近期德国的一项临床试验肯定了持续使用NSAIDs能减慢AS的放射学进展[13]，特别是对于急性期反应指标高的AS患者，所得的益处可能要大于连续使用NSAIDs带来的不良反应的风险[14]。

1.2 改善病情的抗风湿药物(disease modifying anti-rheumatic drugs，DMARD)DMARD通过作用于患者的自身免疫过程，从而缓解临床症状起到控制AS患者病情发展的作用。由于NSAID并不能阻止疾病的进展，而二线药物DMARDs本身起效慢，在确诊后应尽早使用，常用的有：①柳氮磺胺吡啶(sulphasalazine，SSZ，SASP)，抑制白细胞游动，降低蛋白溶解酶活性，抑制多种细胞因子如白细胞介素IL-6、IL-1α、IL-1β、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)等，现阶段研究发现主要对患者的外周关节的滑膜炎有效，但对中轴关节病变是否有效还需长期的观察与研究[15]，并对本病并发的前色素膜炎有预防复发和减轻病变的作用。②甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)，是一种二氢叶酸还原酶的抑制剂，通常在髋关节受累严重，用SASP效果不显著时使用[16]。③来氟米特(leflunomide，LEF)，新型T淋巴细胞免疫抑制剂，与MTX作用环节不同，但抑制嘧啶合成和蝶呤合成中有叠加作用，从而被推荐可作为互补治疗药物联合应用，对顽固性AS的治疗发挥较好的疗效[17]。④沙利度胺(Thalidomide，反应停)，抑制TNF-α基因表达也抑制血管形成和黏附因子活性，可使临床症状和ESR及C反应蛋白均明显改善[18]，有研究表明[19]沙利度胺长期应用于AS的治疗是安全有效的，并且随着用药时间的延长而具有累积效应。此外Wei等[20]研究认为，沙利度胺是对于除生物制剂治疗外，传统治疗无效的难治性AS一个潜在可选择的药物。⑤其他等，帕米膦酸盐(Pamidronate)、羟氯喹(HCQ)等也属于此类药。

2 生物制剂治疗进展

生物制剂是以参与免疫反应或炎症过程的分子或受体为靶目标的单克隆抗体或天然抑制分子的重组产物[21]，2008年美国风湿病学会最新治疗指南中[22]，将TNF-α类生物制剂作为一线药物，能够降低炎性疼痛及肌肉僵硬度、改善功能、增加活动度。TNF-α类生物制剂对AS及脊柱关节炎具有很好的疗效，特别对AS早期炎症阶段疗效显著，建议患者早期使用。最新的研究表明TNF-α启动子突变与AS发生有着潜在的关联，对中枢及周围关节病变均有效[23-24]。

2.1 依那西普(Etanercept) Etanercept是由哺乳动物细胞表达系统重组DNA技术生产的，包含934个氨基酸，表观分子量约为150 KU，是人类p75 TNF受体的二聚融合蛋白，可特异性地与血浆中可溶性TNF结合，阻断其与细胞表面TNF受体的结合，具有抑制TNF-α活性的功能，使其生物活性丧失[25]。近年来研究证明由于AS是一种受环境因素影响的多基因疾病，Etanercept通过TNF-α阻断众多炎症因子中的一个得以控制疾病进展[26]，代表了AS治疗史上的重要里程碑。推荐剂量25 mg，皮下注射，2次/周，连续4个月[27]。

2.2 英夫利昔单抗(Infliximab) Infliximab是人鼠嵌合的抗TNF-a单克隆抗体。通过与可溶性和膜结合，破坏TNF-α与其受体结合，也可通过抗体依赖和补体依赖的细胞毒作用杀伤表达TNF-a的细胞[28]。推荐用法为每次3～10 mg/kg，静脉滴注，滴注时间不得少于2 h，每4～8周 1次；或初始剂量每次为3 mg/kg，然后第2、6周给相同剂量，以后每隔8周给药1次。如疗效不理想，可增量至10 mg/kg或间隔缩短到每4周1次[28-29]。Infliximab最常见不良反应为结核感染[30]，可能由于持续地抗TNF-α作用而引起的免疫抑制从而激活潜伏期结核。

2.3 阿达木单抗(Adalimumab) 为抗TNF-α的人源化单克隆抗体，是人单克隆D2E7重链和轻链经二硫键结合的二聚物。van der Heijde等[31]为了评估Adalimumab的长期疗效和安全性，进行了为期5年的研究，包括24周随机、安慰剂对照、双盲的开放标记临床试验。结果显示，Adalimumab组患者BASDAI、BASFI、AS生活质量(ASQOL)、心理健康量表评分、AS缓解率与安慰剂组相比表现出显著的改善，Adalimumab可有效控制AS疾病活动性，显著改善患者的身体功能和生活质量，并且可维持3年以上。阿达木单抗已获批在国内用于类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)的治疗，而对AS，目前正在开展注册临床试验。成年患者推荐剂量为每隔1周皮下注射本品40 mg。在使用本品时可继续使用NSAID、止痛药或其他DMARD。其治疗疗效可于2周内出现，且治疗期间持续有效，绝大部分因治疗间断而复发的患者再次应用仍然安全、有效。以上3种TNF抑制剂之间转换在AS患者似乎有意义，尤其是对治疗继发失败者，如那些最初有反应而随时间推移失去反应的患者。此外德国一项研究发现[32]，阿达木单抗在早期中轴病变患者疗效显著。

2.4 其他新药 ①戈利木单抗(Golimumab[Simpon])，是一种新的完全人源化IgG1特异性抗TNF-α单克隆抗体，用于可溶性和细胞膜表面的TNF-α[33]。最近已在其全球首个市场-加拿大获准上市，其适应证包括与MTX联用治疗中度至重度RA、单独或与MTX联用治疗活动性银屑病性关节炎和用于治疗活动性AS。②赛妥珠单抗(Certolizumab [Cimzia])，聚乙二醇化人抗TNF-α抗体Fab片段产品[34]。在美国，Cimzia被批准用于成人中度至重度活动性RA的治疗，用于缓解克罗恩病的症状体征，以及用于对常规治疗无应答的中度至重度活动性疾病成人患者维持临床应答。在欧盟，Cimzia联合MTX被批准治疗对DMARDs(如MTX)应答不足的中度至重度活动性RA患者。③白细胞介素-1(IL-1)拮抗剂，是重组非糖基化人IL-1受体拮抗剂，能竞争性地与IL-1I型受体相结合[35]，从而阻滞其在多个组织和器官中的生物活性，被用于RA、AS、儿童特发性关节炎、系统性红斑狼疮等的治疗。④此外Secukinuma IL-17A单克隆抗体，以及Abatacept是2个CTLA-4分子的细胞外功能区与人IgGI的Fc段结合而成的可溶性融合蛋白；利妥昔单抗(rituximab)一种人鼠嵌合的抗CD20单抗，可与患者体内B淋巴细胞结合，引起Fc受体介导的细胞溶解，清除血液、淋巴结以及骨髓中的B淋巴细胞。上述生物制剂都在临床应用中作为新型AS治疗药物展开运用与发展[36-38]。

生物制剂能有效缓解AS患者临床症状、减轻关节损害，显著改善患者的生活质量。但在强调早期治疗重要性的同时，也要考虑长期的TNF-α干扰治疗存在减弱患者免疫能力、诱发其他免疫系统疾病的风险和昂贵的价格给患者带来的沉重经济负担。

3 物理以及外科手术治疗进展

AS是一种慢性进展性疾病，患者除了完善相关检查、定期服药，还应谨慎而长期地进行体位锻炼。及时、谨慎、渐进地进行关节活动：病变急性期，1～2次/d轻柔地帮助关节活动，使之刚达到出现疼痛的程度，有助于减轻关节挛缩。不运动时，应将急性发炎的关节置于适当的位置和(或)用夹板制动，以备将来发生不可避免的挛缩、畸形又无法矫正时，多保持一些功能。在病变的亚急性、慢性期，应坚持四肢及脊柱的伸展运动。并根据疼痛的耐受程度逐渐增加活动次数、时间及频率。甚至在疼痛症状完全消失和停止药物治疗后，仍应长期坚持运动[39]，尤其是游泳。此外平时养成良好的坐立姿势也很必要，如睡硬板床，枕头要矮，甚至不用枕头。站立时挺胸、收腹和双眼平视可以维持脊柱正常形态的姿势。坐位保持胸部直立。减少或避免长时间的体力活动，此外近年来可通过理疗的方法辅助治疗AS也是一种趋势。所谓理疗是指通过电、光、热、声、磁或放射线等物理因子作用于人体，改变机体内环境，引起相关生物效应，从而达到疾病防治，同时加快机体康复的一类方法。其主要功效是缓解症状，改善功能进而防治畸形，具体包括热疗、磁疗、放疗、激光疗法、电离子中频疗法、超声波疗法等。

最后是通过手术治疗强直性脊柱炎，适用于难治性疼痛、功能丧失及影像学证据表明关节结构遭到破坏者。通常有迷走神经微创术、外科矫形术、全髋人工关节置换术、多孔隧道腰背筋膜松解术以及血浆置换疗法等[40-41]手术方法也在不断进步。

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2014-03-14)

1005-619X(2014)09-0782-04

10.13517/j.cnki.ccm.2014.09.007