恩他卡朋联合复方左旋多巴治疗帕金森病58 例疗效及安全性观察

罗 娟

(四川省攀枝花市中心医院，四川 攀枝花 617000)

帕金森病(PD)是一种慢性致残性神经系统变性疾病，表现为多种运动及非运动症状，极大地影响患者的生活质量[1]。左旋多巴是学界公认的治疗本病的“金标准”[2]，但随着时间的推移，多巴胺替代疗法的不足之处也逐渐显现。在度过初始几年治疗的“蜜月期”后，大部分患者会出现药源性的症状波动及异动症，即“开关现象”[3]。因而需要开发出一种药物来优化传统的多巴胺替代疗法，恩他卡朋就是一种较新的药物。本试验中对比观察了复方左旋多巴单用和联合恩他卡朋治疗帕金森病临床疗效和安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2012 年1 月至2014 年1 月我院神经内科门诊收治的帕金森病患者116 例，纳入标准:确诊为原发性帕金森病并符合英国PD 协会临床诊断标准;Hoehn and Yahr 分级2 ～4 级;接受规律的复方左旋多巴制剂治疗至少2 年，目前仍继续服用且有效;之前未服用过类似的儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)抑制剂;病情稳定，且治疗方案近1 个月未发生改变;有较好的依从性。排除标准:试验前30 d 内曾使用过可能会导致锥体外系不良反应药物;伴有精神性或其他可能影响对药物疗效或安全性进行评估的疾病;严重肝、肾功能不全者;过敏体质者;妊娠或哺乳期妇女。按随机数字表法分为对照组和观察组，各58 例。对照组中，男32 例，女26 例;年龄55 ～79 岁，平均(68.53±11.18)岁;病程26 ～72 个月，平均(44.38±21.51)年。观察组中，男33 例，女25 例;年龄59 ～76 岁，平均(66.94 ±10.73)岁;病程24 ～69 个月，平均(42.52 ±19.36)个月。两组患者的年龄、性别、病程等一般资料比较，差异无统计学意义(P ＞0.05)，具有可比性。所有受试患者在入组前由本人或家属签署知情同意书。

1.2 治疗方法

对照组患者口服左旋多巴片(北京曙光药业有限责任公司，国药准字H11021055，规格为每片125 mg)，开始每次250 mg，每日2 ～4 次，饭后服用;以后视患者耐受情况，每隔3 ～7 d 增加1次剂量，增加范围为每日125 ～750 mg，直至最理想的疗效为止;每日最大量6 g，分4 ～6 次服用。观察组患者在对照组基础上加服恩他卡朋片(瑞士诺华制药有限公司，国药准字H20090316，规格为每片200 mg)，从每次100 mg 开始，根据患者病情的改善程度，可于2 ～3 周增加到每次200 mg。

1.3 观察指标与方法

发放受试患者随访卡，内容包括药物起效时间，开、关期时间及异动时间，至随访结束后收集分析;记录患者试验前及治疗8周后Hoehn and Yahr 病程分级评分，统一帕金森病评分量表(UPDRS)第Ⅱ和Ⅲ部分评分，日常生活能力量表(ADL)评分，非运动症状筛查量表(NMSS)评分及药品不良反应。评分均于患者开期时间进行。

1.4 统计学处理

2 结果

结果见表1 和表2。对照组共有8 例(13.79%)患者出现不同程度的不良反应，其中6 例出现恶心、呕吐等胃肠道反应，经调整药物剂量后症状减轻;另2 例患者出现体位性低血压，1 例程度较重退出试验，另1 例患者经调整药物剂量后症状有所缓解继续入组试验。观察组共有7 例(12.07% )患者出现不同程度不良反应，其中6 例患者出现恶心、呕吐，经调整剂量后好转;1 例患者出现体位性低血压退出试验。经统计学分析，两组患者不良反应发生率比较无明显差异(P ＞0.05)。

表1 两组患者药物疗效变化情况比较( ± s，n=58)

表1 两组患者药物疗效变化情况比较( ± s，n=58)

注:与对照组试验后相比，＊P ＜0.05。下表同。

药物起效时间(min) 开期时间(h) 关期时间(h) 异动时间(h)组别对照组观察组试验前24.1 ±5.1 24.2 ±4.8试验后24.3 ±4.6 24.4 ±5.3试验前7.3 ±1.6 7.4 ±2.0试验后7.4 ±1.8 8.4 ±1.7＊试验前7.1 ±1.5 7.2 ±1.6试验后7.2 ±1.4 6.1 ±1.1＊试验前2.6 ±1.1 2.5 ±1.3试验后2.7 ±1.0 2.3 ±0.8＊

表2 两组患者相关评分变化情况比较( ± s，n=58)

表2 两组患者相关评分变化情况比较( ± s，n=58)

Hochn and Yahr 评分 UPDRS 第Ⅱ部分评分 UPDRS 第Ⅲ部分评分 ADL 评分 NMSS 评分组别对照组观察组试验前2.5±0.6 2.5±0.5试验后2.4±0.5 2.6±0.4试验前17.2±5.0 17.1±4.8试验后17.2±4.8 14.6±3.6＊试验前34.6±7.9 35.1±7.4试验后35.1±8.1 33.0±7.9＊试验前32.5±9.4 32.7±8.8试验后32.8±8.9 31.6±9.1＊试验前57.9±23.8 57.3±22.8试验后58.1±24.4 49.5±20.4＊

3 讨论

帕金森病的病因目前认为系黑质多巴胺能神经元选择性变性缺失，导致体内多巴胺合成减少，目前主要通过补充多巴胺代谢前体左旋多巴的方法进行治疗[4]。但药源性左旋多巴进入体内后仅约1%可透过血脑屏障，约90%会在周围组织中转化为多巴胺并被周围组织和器官利用，因此常见心血管症状、头晕及胃肠道反应等不适[5];另一部分左旋多巴则通过COMT 的作用转化为3 -氧甲基多巴(3-OMD)。目前，临床使用的左旋多巴多为左旋多巴与多巴脱羧酶抑制剂制成的复合制剂，可有效阻止药源性左旋多巴在周围组织中被大量转化利用[6]，但这并未解决3-氧甲基多巴途径代谢的问题，而这一物质本身半衰期长、体内清除速率缓慢。随着3-氧甲基多巴的不断蓄积，可竞争性抑制多巴能神经元对左旋多巴的获取。因此，抑制COMT 活性是解决这一途径的根本方法[7]。

恩他卡朋是一种可逆的、选择性作用于外周的COMT 抑制剂，不能通过血脑屏障，口服吸收只能在外周起作用。在前期药物Ⅰ期临床试验中，恩他卡朋在5 ～800 mg 范围内呈现与药物剂量正相关的药代动力学特点。恩他卡朋进入人体后可迅速被吸收，单次给予200 mg 后44 min 就可达峰，其峰浓度与药时曲线下面积(AUC)呈剂量依赖性;生物利用度为29% ～46%，通过结合血浆中的白蛋白转运，在肝脏经过酶的代谢后随胆汁或尿液排出[8]。

本试验中对比了复方左旋多巴单用和联合恩他卡朋治疗帕金森病的疗效和安全性。总体而言，联合用药组的疗效优于单用组，这与国内外相关报道一致[9]，而治疗的安全性，两者相当。具体而言，与对照组比较，观察组患者日开期时间明显较长，日关期时间则明显较短。这表明恩他卡朋通过抑制外周COMT 活性，减少左旋多巴的外周代谢而维持血浆药物浓度，延长左旋多巴的有效作用时间，从而起到延长开期时间、缩短关期时间的效果。而左旋多巴的药物潜伏期在加用恩他前后未见明显改变，说明恩他卡朋对左旋多巴的吸收无明显作用，不会影响药物的达峰时间[10]。在对患者运动症状及日常生活能力影响方面，作为评价这2 种指标的UPDRS 第Ⅱ和Ⅲ部分评分和ADL 评分，观察组差异明显，而对照组未见明显差异。这表明恩他卡朋可减少左旋多巴的外周代谢，使血浆中左旋多巴含量能维持在较高水平，对症状起到了一定的改善作用。在改善非运动症状方面，观察组与对照组患者间差异明显，主要表现在失眠和疲劳、情绪与认知、泌尿系症状等方面观察组疗效优于对照组。在药物安全性方面，观察组不良反应发生率与对照组相当，且均未见明显严重不良反应。这也表明恩他卡朋治疗帕金森病安全性良好。

综上所述，恩他卡朋联合复方左旋多巴治疗帕金森病疗效确切、稳定，使用过程安全。但本研究的样本量较小，也不是多中心临床试验，药物联用的作用机制和长期作用仍有很多值得探讨之处，需进一步研究。

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