肺黏膜相关淋巴组织样淋巴瘤7例并临床诊断与分析

彭思达 谭 获 黄振倩 郑润辉 覃鹏飞 姜桔红

肺原发性非霍奇金淋巴瘤较为少见，文献报道约占淋巴瘤发病率的0.4%［1］。其中，肺黏膜相关淋巴组织样淋巴瘤（mucosa associated lymphoid tissue，MALT）是肺原发性淋巴瘤较为常见的类型，约为70%～80%［2-4］。因其总体发病率偏低，临床上易误诊，本文回顾了本院2004年11月至2013年7月收治的7例患者临床特点，现总结如下。

1 材料与方法

1.1 临床资料

广州医科大学附属第一医院2004年11月至2013年7月收治经活体检查后组织病理学确诊的7例肺黏膜相关淋巴组织样淋巴瘤病例，年龄43～79岁，平均年龄58岁。男性3例，女性4例，男女之比为：1:1.3。其中4例患者有吸烟、肺部反复感染等慢性免疫系统刺激因素存在。无症状体检发现肺部阴影者2例，其余5例患者首发表现均有呼吸系统症状。主要症状为咳嗽伴咳痰3例，干咳2例，气促4例，少量胸腔积液4例，大量胸腔积液1例，发热3例（不排除感染性发热），体重下降4例，盗汗2例，个别患者出现胸闷、胸痛、咳血丝痰等症状。体格检查胸部检查有阳性体征者5例，主要表现为肺部呼吸音改变、肺部实变体征以及胸腔积液体征，其中1例女性患者出现间质性肺炎体征，可闻及Velcro音。腹部阳性体征脾脏中度肿大1例。实验室检查部分，血象中白细胞增高者3例（考虑感染引起），血红蛋白下降者2例。5例患者出现血沉增快，4例患者出现血或尿β-MG增高。LDH增高患者5例。无1例出现骨髓浸润。

1.2 方法

1.2.1 影像学检查及分期 所有患者均进行了胸部影像学检查，CT结果提示胸部主要影像学变化有大片肺叶实变4例，位置分别位于右中叶、两下肺及两肺（图1）。肺部占位性病变2例，均位于右肺，分别为上叶及下叶。肺部炎症性改变5例，表现为团块状或斑片状影，其中1例表现为双肺间质性炎症。胸腔积液4例，左、右两侧积液者各为2例；少量积液者3例，1例为大量胸腔积液。纵隔淋巴结转移3例，胸膜转移，均为右侧2例。腹部影像改变可见脾脏肿大2例，肝脏轻度肿大1例，腹腔巨大肿物包绕肠腔1例。肺黏膜相关淋巴组织淋巴瘤临床分期参照Musshoff的Ann Arbor改良分期［5］（表1）。本文收集的7例患者其中ⅠE期3例，Ⅱ2E期3例，ⅢES 1例。

1.2.2 病理学检查及免疫组织化学 7例患者均进行病理检查，其中3例为纤支镜活检，2例为经皮肺穿刺活检，1例为开胸肺叶切除肺组织送检，1例为外周淋巴结活检确诊。7例患者病理标本镜下均可看到弥漫一致的小淋巴细胞浸润，胞浆丰富，有部分透亮。核圆或不规则，部分未见核仁（图2）。瘤细胞可浸润腺管、支气管黏膜形成“淋巴上皮病损”［4］。免疫组织化学：淋巴瘤细胞CD19、CD20、CD79a均为强阳性表达。，Ki-67指数介于3%～25%。CD5、CD10、CD23、CyclinD1均为阴性表达。

图1 胸部CT显示双肺有实变影，其间可见支气管气相征，病变可浸润胸膜Figure 1 Chest X-ray with solitary or multiple consolidations.Extensive consolidation with air is frequently observed in the bronchogram

表1 Ann Arbor肺部淋巴瘤分期Table 1 Ann Arbor stages of primary pulmonary lymphoma

图2 A：镜下可见弥漫性小淋巴细胞浸润（H&E×200），B：肿瘤细胞浸润支气管黏膜上皮形成“淋巴上皮病损”（H&E×400）Figure 2 A：Diffused prolymphocytes in the pulmonary tissues（H&E×200）；B：Aggregate tumor cells that invaded the bronchial epithelium to form lymphoepithelial lesions（LEL）（H&E×400）

1.2.3 治疗及随访 1例患者因经济原因放弃治疗自动出院，1例肺叶切除术后转至本院行化疗。6例患者均行CHOP方案联合化疗，具体为：蒽环类药物+环磷酰胺+长春新碱+地塞米松，4～6个疗程不等。其中2例患者加用美罗华联合治疗。2例患者因失去联系未能随访，其余4例患者均病情稳定并定期复查，2例肺部肿物明显缩小带瘤生存，2例评价疗效为CR。

2 讨论

黏膜相关淋巴瘤作为一种独立的淋巴瘤类型在1994年淋巴瘤REAL分型和WHO 2001年造血和淋巴组织分型中均被列出［5］，其中肺脏作为起病部位的黏膜相关淋巴瘤相对少见。肺黏膜相关淋巴组织样淋巴瘤的发病机制至今仍不甚明确［6］。Nicholson等［7］报道了肺黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的诱因及形成，人的支气管黏膜在各种抗原持续刺激下，如吸烟、慢性感染以及自身免疫性疾病、Sjogren综合征等，机体产生过度免疫反应，肺支气管黏膜形成黏膜相关淋巴样组织（MALT），最终发展成肺MALT淋巴瘤。

肺黏膜相关淋巴组织淋巴瘤为低度恶性非霍奇金淋巴瘤，病期长，进展缓慢。患者年龄偏大，文献报道多见于中老年人，平均发病年龄为60岁［8-9］。

肺黏膜相关淋巴组织淋巴瘤临床表现及影像学改变均无特异性。临床表现以肺部症状为首发症状多见，部分患者可无症状及体征，体检发现肺部病变而就诊［8，10］。本文报导病例无临床症状体检发现者2例，其余患者主要表现为反复咳嗽、气促、及不规则发热。临床症状及体征非特异性，对疾病诊断意义不大。影像学检查表现可大致分为实变型、肿块型、结节型、混合型等类型［9，11］，病变可发生于单侧肺叶，亦可累及双肺，多为肺实质病变，亦可浸润肺间质，呈境界不清孤立性结节、肿块或斑片状影。病灶中可见支气管充气征，部分患者因累及胸膜出现胸腔积液［9，12］。本研究报道7例患者在胸部CT结果，多为多发浸润性病变，双肺多发者4例，胸腔积液者5例。病变形态多样，结节影或团块状影、肺炎样实变影，致密实变影内可见支气管充气征。1例患者表现为双肺间质性炎症影像学改变。肺MALT淋巴瘤影像学表现无临床特异性，极易误诊，临床上应与原发性支气管肺癌、肺结核、结节病以及某些肺部特殊病原体感染相鉴别。

肺黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的确诊依赖于组织病理学检查，由于病变多局限在肺部，病理标本相对取材困难，常在初诊时误诊为肺癌、肺结核、肺部感染等疾病。因此及时取得病理明确诊断显得尤为重要。其病理学特征有以下四点：1）淋巴瘤滤泡边缘区有滤泡中心细胞样（centrocyte-like，CLL）肿瘤细胞增殖。2）淋巴瘤细胞浸润黏膜上皮或腺上皮之间形成淋巴上皮病变。3）CLL肿瘤细胞有向浆细胞分化的倾向。4）肿瘤性滤泡可与反应性滤泡同时存在，形成滤泡克隆化［13］。MALT淋巴瘤细胞具有独特的生物学特性：亲上皮现象。进入血循环后可重新回到黏膜上皮部位，从一个黏膜部位迁移到远离原发部位的其他黏膜部位而不进入外周淋巴组织。免疫表型方面，淋巴瘤为来源于边缘带的B细胞，故7例患者免疫组织化学检查均显示淋巴瘤细胞CD19、CD20、CD79a均为强阳性表达。Ki-67指数偏低，介于5%～25%。CD5、CD10、CD23、CyclinD1均为阴性表达。

MALT患者病程长，起病缓慢，诊治时多为Ⅰ、Ⅱ期早期患者。目前PMZL-MALT的治疗取决于患者的临床分期，Ⅰ、Ⅱ期患者可选用局部区域放疗、手术切除或观察，Ⅲ、Ⅳ期患者按照NCCN指南滤泡淋巴瘤治疗原则进行方案选择，有治疗指征的患者选用化疗、局部区域放疗等治疗手段，具体化疗方案包括：苯达莫司汀+美罗华，RCHOP，RCVP，RFND等。大部分MALT患者预后较好，5年生存及10年生存率分别可达90%和72%［14］。

综上所述，PMZL-MALT患者症状及影像学表现无临床特异性，确诊依赖于组织病理检查，应及早获得病理组织学标本明确诊断指导治疗。在某些抗感染、抗结核疗效不佳的患者中应考虑到此种疾病的可能性。本病预后良好，临床医生应对其提高认识水平，避免初诊病例的漏诊及误诊。

1 Ferraro P,Trastek VF,Adlakha H,et al.Primary non-Hodgkin's lymphoma of the lung[J].Ann Thorac Surg,2000,69(4):993-997.

2 Burke JS.Are there site-specific differences among the MALT lymphoma-morphologic,clinical[J]?Am J Clin Pathol,1999，111(suppl):S133-S143.

3 Li G,Hansmann ML,Zwingers T,et al.Primary lymphoma of the lung:morphological,immunohistochemical and clinical features[J].Histopathology,1990,16(6):519-531

4 Fiche M,Capron F,Berger F,et al.Primary pulmonary non-Hodgkin's lymphomas[J].Histopathology,1995,26(6):529-537.

5 Borie R,Wislez M,Thabut G,et al.Clinical characteristics and prognostic factors of pulmonary MALT lymphoma[J].Eur Respir J,2009,34(6):1408-1416

6 Thieblemont C,Berger F,Dumontet C,et al.Mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma is a disseminated disease in one third of 158 patients analyzed[J].Blood,2000,95(3):802-806.

7 Chng WJ,Remstein ED,Fonse＇ca R,et al.Gene expression profiling of pulmonary mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma identifies new biologic insights with potential diagnostic and therapeutic applications[J].Blood,2009,113(3):635-645.

8 Nicholson AG,Wotherspoon AC,Jones AL,et al.Pulmonary B-cell non-Hodgkin's lymphoma associated with autoimmune disorders:a clinic pathological review of six cases[J].Eur Respir J,1996,9(10):2022-2025.

9 Oh SY,Kim WS,Kim JS,et al.Pulmonary marginal zone B-cell lymphoma of MALT type-What is a prognostic factor and which is the optimal treatment,operation,or chemotherapy?:Consortium for Improving Survival of Lymphoma(CISL)Study[J].Ann Hematol,2010,89(6):563-568.

10 Bae YA,Lee KS,Han J,et al.Marginal zone B-cell lymphoma of bronchusassociated lymphoid tissue(BALT):imaging findings in 21 patients[J].Chest,2008,133(2):433-440.

11 Maksimovie O,Bethge WA,Pintoffl JP,et al.Marginal zone B-cell non-Hodgkin's lymphoma of musco-associated lymphoid tissue type:imaging findings[J].AJR Am J Roentgenol,2008,191(3):921-930.

12 Imai H,Sunaga N,Kaira K,et al.Clinicopathological features of patients with bronchial-associated lymphoid tissue lymphoma[J].Int Med,2009,48(5):301-306.

13 Harris NL,Isaacson PG.What are the criteria for distinguishing MALT from non-MALT lymphoma at extranodal sites[J]?Am J Cli Pathol,1999,111(1 Suppl 1):126-132.

14 Stefanovic A,Morgensztern D,Fong T,et al.Pulmonary marginal zone lymphoma:a single centre experience and review of the SEER database[J].Leuk Lymphoma,2008,49(7):1311-1320.