血浆纤维蛋白原水平与大肠癌淋巴结转移相关性的临床研究

魏 星 张 琪 裘华森

血液的高凝状态与恶性肿瘤的发生发展、复发转移及预后有着密切的关系［1］。血浆纤维蛋白原(FIB)是凝血系统中的中心蛋白质，其升高可致血液高凝状态。不少研究显示高FIB血症与恶性肿瘤浸润和转移关系密切，提示纠正血浆FIB异常可能延缓恶性肿瘤的进展［2～7］。目前大肠癌患者尚无特异性较高的转移预测因子，本研究通过回顾性分析大肠癌患者术前血浆FIB水平与术后病理特点及淋巴结转移情况，探讨血浆FIB与大肠癌淋巴结转移之间的关系。

资料与方法

1．研究对象:选择笔者医院2008年1月～2012年12月间的大肠癌初诊患者80例，所有患者均经术前活检或术后病理确诊为结直肠腺癌且无远处转移。其中回盲部及升结肠癌13例，横结肠癌10例，降结肠癌9例，乙状结肠癌10例，直肠癌38例。术后病理证实淋巴结转移45例，无转移患者35例。肿瘤浸润至黏膜层(T1)7例，肌层(T2)15例，浆膜层(T3)24例，浆膜外层(T4)34例。淋巴结转移患者区域淋巴结转移1～3个(N1)25例，≥4个(N2)20例。

2．方法:(1)标本采集:患者术前取静脉血1.8ml加入装有枸橼酸钠0.2ml(体积9∶1)作为抗凝剂的试管中，混匀。将标本以3000r/min，离心半径为12cm离心15min后取血浆备用。(2)仪器与测定方法:采用美国Beckman Coulter公司的ACL2000血凝仪，进行FIB检测。

3．病理分期:病理分期采用国际抗癌联盟(UICC)TNM分期法。

4．统计学方法:数据处理采用SPSS 16．0数据包分析，计量资料结果以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t检验，计数资料则采用百分比表示，组间比较采用χ2检验，多因素分析采用Logistic回归分析，P＜0．05为差异有统计学意义。

结 果

1．一般情况:80例大肠癌入选患者，其中，男性49例，女性31例，患者平均年龄62．11±12．23岁。

2．不同年龄患者FIB水平比较:从发病率看，50～70年龄段大肠癌患者最多(占67．5%)，说明大肠癌肿瘤好发年龄与流行病学研究相符。FIB平均值50～59岁组最低，70～79岁组最高，各年龄组间血浆FIB差异无统计学意义(P＞0．05，表1)。

表1 不同年龄患者FIB水平比较

3．不同部位的大肠癌患者FIB水平的比较:结果显示FIB均值乙状结肠最高，降结肠最低，各组间血浆FIB差异无统计学意义(P＞0．05，表2)。

4．不同浸润程度的大肠癌患者FIB水平的比较:FIB均值T1最高，T3最小，但各组间比较，差异无统计学意义(P ＞0．05，表3)。

表2 不同部位的大肠癌患者FIB水平的比较

表3 不同浸润程度的大肠癌患者FIB水平的比较

5．不同淋巴结转移程度大肠癌患者FIB水平的比较:出现淋巴结转移组较无淋巴结转移组FIB均值明显升高，差异有统计学意义(P＜0．05)。但对淋巴结转移程度(N1，N2)而言，N2组较N1组升高，但差异无统计学意义(P＞0．05，表4)。

表4 无远处转移患者不同淋巴结转移程度大肠癌患者FIB水平的比较

6．对大肠癌淋巴结转移情况进行Logistic回归分析:结果显示与淋巴结转移有显著影响的因素包括分化程度及血浆FIB水平(P＜0．05，表5)。

表5 大肠癌淋巴结转移多因素分析(n)

讨 论

高FIB血症能促进肿瘤转移，于此同时，肿瘤发生转移的患者，往往血浆中FIB含量增高。Palumbo等［3］研究发现，去 FIB小鼠高转移性 Lewis肺癌及B16黑色素细胞瘤的淋巴结转移及肺转移均得到了明显的抑制。而肿瘤细胞生长方面并没有差异，说明FIB仅在肿瘤细胞转移上起重要作用。临床研究中Lee等［4］发现恶性肿瘤患者血浆FIB水平较良性疾病患者明显升高，并且在肿瘤出现复发或转移同时FIB有升高现象。Takeuchi等［5］同样发现转移性食管癌病人FIB增高现象。Guo等［6］发现血浆FIB含量在胰腺癌患者中明显升高，尤以远处转移组升高明显，并认为FIB可能是远处转移的有效预测指标。笔者的研究表明，不同年龄段和不同肿瘤部位及不同浸润程度FIB均无明显差异，而出现转移患者较无转移患者FIB明显升高，两者有统计学差异(P＜0．05)。笔者的结果支持前人的观点，即FIB增高与肿瘤转移相关。

高FIB血症对肿瘤血行转移的促进作用已成为当下共识，血浆FIB可能在以下方面对肿瘤细胞血行转移起促进作用［1］:①FIB的增加是血液黏度增高的根本因素。血液高凝状态有利于癌细胞从血管轴心向管壁迁移，增加了肿瘤细胞向组织侵袭的机会;②FIB作为细胞间黏附分子－1(ICAM－1)的配体，可增加肿瘤细胞与白细胞、血小板及血管内皮细胞的黏附结合，从而促进肿瘤的着床、生长、血管生成和转移;③高FIB环境中FIB包裹游离的肿瘤细胞，使之不易被宿主免疫监控系统识别。

高FIB血症是否促进肿瘤淋巴结转移目前仍有争议，已有研究表明高FIB血症与淋巴结转移具有相关性。Yamashita等［7］研究了649例胃癌患者血FIB后甚至认为高FIB血症是胃癌淋巴结转移十分有用的预测指标，是淋巴结转移的独立因素。笔者的研究也发现，淋巴结转移患者血浆FIB水平明显比无转移者高，差异有统计学意义。Logistic回归分析显示高FIB血症(＞382．25)是结直肠癌淋巴结转移的重要影响因素，可以作为预测大肠癌淋巴结状态的有效指标。

目前认为FIB在肿瘤淋巴结转移中的作用类似于血管中对肿瘤细胞进行包裹以逃避免疫监测。DeAnglis等［8］发现兔子在经十二指肠给予甘油三酯后，胃肠道淋巴管内FIB含量明显增高，并包裹吸收进入的乳糜微粒，并推测肿瘤细胞进入淋巴管后是否也有类似现象。但淋巴液中FIB含量较难测定，FIB在肿瘤淋巴结转移中起了什么作用，具体机制如何，仍有待于进一步研究。

1 Falanga A，Russo L，Verzeroli C．Mechanisms of thrombosis in cancer［J］．Thromb Res，2013，131(1):59 －62

2 Yamashita H，Kitayama J，Taguri M，et al．Effect of pre －operative hyperfibrinogenemia on recurrence of colorectal cancer without a systemic inflammatory response［J］．World J Surg，2009，33(6):1298 －1305

3 Palumbo JS，Potter JM，Kaplan LS，et al．Spontaneous hematogenous and lymphatic metastasis，but not primary tumor growth or angiogenesis，is diminished in fibrinogen －deficient mice ［J］．Cancer Res，2002，62(23):6966 －6972

4 Lee SE，Lee JH，Ryu KW，et al．Preoperative plasma fibrinogen level is a useful predictor of adjacent organ involvement in patients with advanced gastric cancer［J］．J Gastric Cancer，2012，12(2):81 －87

5 Takeuchi H，Ikeuchi S，Kitagawa Y，et al．Pretreatment plasma fibrinogen level correlates with tumor progression and metastasis in patients with squamous cell carcinoma of the esophagus［J］．J Gastroenterol Hepatol，2007，22(12):2222 －2227

6 Guo Q，Zhang B，Dong X，et al．El－evated levels of plasma fibrinogen in patients with pancreatic cancer:possible role of a distant metastasis predictor［J］．Pancreas，2009，38(3):e75 －79

7 Yamashita H，Kitayama J，Kanno N，et al．Hyperfibrinogenemia is associated with lymphatic as well as hematogenous metastasis and worse clinical outcome in T2 gastric cancer［J］．BMC Cancer，2006，6:147

8 DeAnglis AP，Einhaus CM，Sombun AD，et al．Fibrinogen in rat gastrointestinal lymph before，during and after intraduodenal administration of emulsified triglyceride:fibrinogen bound to chylomicrons in gastrointestinal lymph is functional［J］．Thromb Res 2002，105(6):419 －432