隐匿性乳腺大汗腺癌伴腋下鳞癌化生1 例并文献复习

王龙跃，朱震宇，段伟宏，连 婧，王 鑫，丁姗姗，周宁新

(1.山西省肿瘤医院，山西 太原 030013;2.山西医科大学研究生学院，山西 太原 030001;3.解放军第二炮兵总医院肝胆胃肠病研究所，北京 100088;?4.解放军第二炮兵总医院，北京 100088)

隐匿性乳腺癌是较为少见的特殊类型乳腺癌，临床发病率较低，而病理类型为大汗腺癌伴腋下鳞癌化生的更为少见，本文回顾了解放军第二炮兵总医院2012 年4 月收治的1 例隐匿性乳腺大汗腺癌伴腋下鳞癌化生手术加辅助化疗治疗病例，并结合国内外相关文献进行分析，现报告如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

患者女性，64 岁，主因“发现右侧腋窝肿物3 个月，进行性增大伴疼痛1 个月”入院。患者3 月前发现右腋窝大小约2 cm×3 cm肿物，质韧，伴压痛(+)，活动度可，边界欠清，入院前近1 个月，肿物进行性增大，且伴有右侧前胸及右侧肩胛区放射性痛。既往于1991 年因右侧乳腺肿物行手术局部切除，当时术后病理示细胞轻度异型。入院查体:右乳外上象限可见一长约3 cm陈旧手术瘢痕。右侧腋窝下可扪及一5 cm×4 cm大小肿物，质地硬，边界不清，轻压痛，肿瘤固定于胸大肌外侧缘及腋窝前下方，活动差，右肩关节活动轻度受限，右手小指及无名指感觉轻度减退。实验室检查:细胞角蛋白:5.84 ng/L;鳞状细胞癌抗原:14.5 ng/L;AFP，CEA，CA-199，CA-242，CA-50，肿瘤细胞相关生长因子等正常。CT 检查提示:右侧腋窝肿物，考虑肿大淋巴结(见图1)。乳腺超声回报:右侧腋下实性肿物;右侧乳腺占位。乳腺MRI 提示:右侧乳腺12 点方向肿块影，考虑恶变(见图2)。PET-CT 提示:右侧乳腺结节，PDF 摄取增高，右侧腋窝PDF 摄取增高灶，恶性肿瘤可能性大。胃镜提示:胃大弯占位，间质瘤可能;慢性胃炎并轻度肠化生。病理学检查:B超引导下行右侧乳腺结节穿刺，未取到肿瘤组织。右侧腋窝淋巴结和腋窝肿物穿刺活检，病理结果示:右侧腋窝转移性鳞癌。免疫组化结果:GCDFP-15(灶+)，CK14(+)，P53(灶+)，Bcl-2(+)，AR(灶+)，ER(－)，PR(－ )，E-Cad(+ )，CK(+ )，CK5/6(+ )，CK8/18(－)，CK20(－)，P16(－)，Ki67 (50%)。入院诊断:右侧隐匿性乳腺癌伴腋下化生性鳞癌。

1.2 治疗

入院后给予新辅助化疗，化疗方案为多西他赛100 mg加表柔比星80 mg，共治疗2 个周期，21 d为一个周期。2 个月后患者自觉右胸及肩背部疼痛明显，肿物进行性增大，约5 cm×6 cm大小，并感觉右手小指及无名指麻木。再次入院行右乳癌改良根治加腋下淋巴结清扫术。

1.3 术后病理

术后病理结果:右乳及腋下乳腺大汗腺癌(见图3)，可见腋窝巨大转移病灶及淋巴结转移灶，所有转移病灶均呈高－中分化鳞状细胞癌，脉管内可见癌组织，腋窝淋巴结(9/11)可见转移癌(见图4)。乳腺肿物免疫组化:GCDFP-15(+)，P53(－)，ER(－)，PR(－)，Her-2(－)，CK5/6(－)，CK14(－)，S-100A7(－)，AR(+)，(见图5)。腋窝肿物免疫组化:P63(+)，CK5/6(+)，CK7(+)，ER(－)，PR(－)，Her-2(－)，S-100A7(－);TNM 分期Ⅳ期(T4N2M1)。

2 讨论

本病例以发现腋窝肿物，而乳腺未触及明显肿块来就诊，首先考虑为隐匿性乳腺癌(occult breast cancer)。隐匿性乳腺癌是较为少见的特殊类型乳腺癌，是指以腋窝淋巴结肿大为首发症状，查体中乳腺触不到实质肿物。1907 年Holsted 首先报道了3 例患者，在乳房肿块可触及前1 ～2 年发现腋窝肿瘤［1］。淋巴结肿大表现最常见的是淋巴瘤，Pierce 回顾分析72 例单侧腋窝淋巴结增大行切除活检患者，发现23.6%是恶性肿瘤(13.9%淋巴瘤，9.7%转移癌)［2］，对于女性最有可能是来源于乳腺的转移性癌。淋巴瘤和黑色素瘤是孤立腋窝转移最常见的非乳腺原发肿瘤。肺癌、卵巢癌、甲状腺癌、消化道肿瘤、肝癌、胰腺癌或肾癌也可出现这种情况。本病例通过腋下淋巴结穿刺活检病理报告鳞癌，并行胃肠镜检查及胸部CT 排除了乳腺外恶性肿瘤来源如食管、肺、甲状腺等。国外文献报道隐匿性乳腺癌发病率占同期乳腺癌的0.33% ～0.9%［3～5］。AJCC(American Joint Committee)将其归入Ⅱ期(T0N1M0)，病理以浸润性导管癌较多，原发癌小而转移癌较大可能是两者差异性生长所致。

隐匿性乳腺癌典型临床表现为首先发现腋窝肿块数月，常用检查主要有彩色多普勒超声、钼靶照相、MRI。肿大淋巴结组织活检有三种方式，细针抽吸(FNA)、空芯针活检或切除活检，以进行免疫组化分析明确诊断。

黏蛋白免疫组化染色有助于排除转移性黑色素瘤。即使其他实体瘤，如黑色素瘤、肾细胞癌和结直肠癌也可以有雌激素受体阳性，但雌、孕激素受体阳性仍对明确乳腺癌有帮助。雌激素受体阴性的腋窝肿块亦不能排除原发性乳腺癌。研究表明，隐匿性乳腺癌雌激素受体阴性占50% ～86%［6，7］，隐匿性乳腺癌的腋淋巴结转移癌可呈现独特的组织学表现，Haupt 等回顾分析了43 例患者的组织病理学特征［8］，描述为“具有大细胞核的大得似顶浆分泌的多形性细胞，其核仁显著。”2/3 病例具有以上表现。位于腋尾部的肿块也可表现为腋窝肿块，活检标本上除癌肿外还有淋巴样组织支持肿块是淋巴结转移而不是来源于乳腺的肿块。如活检标本上存在正常乳腺组织而无淋巴样组织，说明是腋尾部原发乳腺癌。肿瘤组织完全取代淋巴结的状况较为少见，但会影响鉴别。此时腋窝活检组织周围出现的是肿瘤组织，而不是正常乳腺。

本病例最终免疫组化病理结果提示乳腺大汗腺癌，腋下高中分化转移性鳞癌。大汗腺癌(apocrine carcinoma)是乳腺浸润性特殊癌，病理特点为瘤细胞体积大，富含胞浆，内含强嗜酸性颗粒，核仁色红、巨大。乳腺大汗腺癌发生率较低，较为罕见，多发生于腋窝，其次为乳头、女阴、眼睑、外耳道等。据统计发生率约占乳腺病例的1%，占外科手术5/10 万。一般多发生于乳腺外上象限，且伴有同侧腋窝淋巴结转移。乳腺大汗腺癌常发生于60 ～70 岁的女性，平均年龄为65岁。超声图像上乳腺大汗腺癌与其他类型乳腺癌不易区分，但在肿块内部见双线样管壁结构回声时，应高度怀疑大汗腺癌，可能为腺管阻塞所致［9］。

在一些病例中很难确定汗腺癌是否起源于乳腺汗腺，或是腋窝汗腺细胞。通常有些怀疑为大汗腺癌乳腺癌的最终为汗腺化生Apocrine Metaplasia(ACMA)，发生于年轻及绝经前的女性，但是对于汗腺化生是否发展为大汗腺癌没有明确证据。有研究显示大部分大汗腺化生或多或少存在固有的恶性潜能，尽管仅有很少一部分进展为大汗腺癌，但不会转变为占乳腺肿瘤81%的浸润性导管癌［10］。另一种良性乳腺病称为乳腺囊泡病(Gross Cystic Disease)，也常被误认为大汗腺癌，大汗腺过度分泌所致导致GCDFP-15 阳性。乳腺囊泡病可在大约7%成年女性中发现［11］。

WHO(2003)乳腺肿瘤组织学分类中，将乳腺大汗腺癌定义为大于等于90%肿瘤细胞显示大汗腺细胞的细胞学和免疫组化特征的癌”。而且大汗腺癌占乳腺浸润性的4%，应用常规组织学、免疫组化或遗传学研究显示大于30%浸润癌显示灶性阳性。病理学典型表现为囊泡病液蛋白15(Gross Cystic Disease Fluid Protein-15、GCDFP-15)阳性和Bcl-2 阴性，在诊断原发灶不明的转移性癌，如GCDFP-15 蛋白阳性则支持原发灶来自乳腺，雌激素受体(ER)、(PR)通常阴性，ER、PR 阴性大汗腺癌存在ER mRNA 表达，但mRNA 无法转录翻译成蛋白质［12］。多数文献认为雄激素受体(AR)阳性、雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)阴性是大汗腺细胞(良性和恶性)有别于其他乳腺病变的特征性免疫表型，尽管单独雄激素受体(AR)阳性于癌组织学分级无关［13］。但AR 阳性、ER 和PR 阴性这一特征直接涉及临床治疗，成为将大汗腺癌作为特殊类型的理由［14］。

本病例较为特殊的是，乳腺原发病灶不大且为大汗腺癌改变，但腋下淋巴结均呈化生性鳞癌改变。据报道乳腺化生性肿瘤非常少见，占乳腺恶性肿瘤的1%。通常由腺上皮细胞化生为鳞状细胞或间质细胞如癌肉瘤等［15］。有文献报道p63 在乳腺癌中的表达是高敏感性和特异性的化生性癌标记，研究显示p63 在13 例化生性癌中表达，梭形细胞、鳞状化生和软骨成分的阳性比例分别为10/10、2/2 和1/3，该研究显示p63 对于乳腺化生性癌的敏感性和特异性分别为86.7%和99.4%，对于化生性癌中的梭形细胞和鳞状化生成分的特异性达到100%。因此p63 有助于乳腺化生性癌的诊断，可与CK 联合运用［15］。纯鳞状细胞癌(squamous cell carcinom，SCC)成分的组织学类型和分化程度存在不同程度变异。CK14、p63 和CK8 作为一种组合可能有助于SCC 的鉴别诊断［16］。

尽管认为隐匿性乳腺癌及早治疗可显著减低复发危险性，全乳切除加腋窝淋巴结清扫仍是传统治疗手段。但Merson 等［17］人发现延迟治疗，即当乳腺肿块明显时才给予治疗，与那些一旦出现肿块即刻给予手术和或放疗治疗的病例相比，生存率在统计学上差异无统计学意义。原发肿瘤未增长有可能是宿主在局部和全身水平对癌细胞有良好的防御能力，然而发现即治疗确实预后较好。1986 年Kemeny 推荐隐匿性乳腺癌行保乳手术加腋窝清扫术及全乳照射［18］，大多数报道认为保乳治疗比全乳切除局部复发危险性高，但局部复发危险性高并不是绝对的。本病例由于其特殊性，其病理类型对其预后影响更大。有报道，中到高级别的乳腺大汗腺癌6 年生存率在70% ～80%之间，且乳腺大汗腺癌比非浸润性导管癌较少发生淋巴侵袭及淋巴转移，但并没有被广泛证实［19］。化生性乳腺癌比浸润性导管癌(IDC)和浸润性小叶癌(ILC)具有更高的恶性生物学潜能，而且三阴性的化生性乳腺癌比三阴性的浸润性导管癌(IDC)和浸润性小叶癌(ILC)恶性生物学特征更高。化生性乳腺癌淋巴结鳞癌转移的患者比那些没有淋巴结转移或有淋巴结转移但无鳞癌成分的患者总的生存期要短。其研究也发现，化生乳腺癌预后与其亚型分类无关，而与其结局相关的重要预测因素主要有三种:是否有皮肤侵犯;是否大于39 岁;是否在淋巴结肿瘤中有鳞癌成分［20］。有报道显示术后辅助性放疗对乳腺化生性肿瘤保乳术后局部复发预防有效［20］。

本病例特点为隐匿性乳腺大汗腺癌伴腋下化生鳞癌，国内外相关文献报道较少。此例患者以腋下进行性增大肿物前来就诊，肿物生长速度快，压迫症状明显，造成患者精神和躯体双重痛苦。患者对化疗不敏感，且原发灶证实为乳腺来源，因此行乳腺改良根治术加腋下淋巴结清扫，并继续给予辅助化疗。此病例术后病理为乳腺大汗腺癌及腋下化生鳞癌，经组织学及免疫组化病理结果证实，病理类型特殊且少见，为ER、PR、HER-2 均为阴性表达，据文献报道预后不佳。此病例的复习有助于增加对少见隐匿性乳腺癌及少见乳腺病理的认识，积累更多经验。患者远期的预后及效果仍有赖于进一步观察。

图1 入院CT 示右侧腋下肿物Figure 1 CT Image:Right Subaxillary Lump

图2 入院核磁示右侧乳腺肿物Figure 2 NMR (Nuclear Magnetic Resonance)Image:Righ Breast Lump

图3 术后乳腺大体标本示乳腺肿瘤结节Figure 3 Breast Gross Specimen Image:Breast Tumor Tubercle after Operation (Suture Situation)

图4 HE 染色100 倍光镜示乳腺肿瘤组织浸润Figure 4 100 Times Light-microscopy of HE Coloration Image:Breast Tumor Tissue Infiltraiton

图5 乳腺病理免疫组化示GCDFP-15 阳性Figure 5 Breast Immunohistochemistry Image:GCDFP-15 Positive

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