分段调强放射治疗在局部晚期鼻咽癌治疗的应用研究

陈传本，林 翔，费召东，潘建基，陈荔莎，柏朋刚

2.福建医科大学 研究生教育学院，福州 350108

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）为我国常见的恶性肿瘤，放射治疗是NPC的主要治疗手段。调强放射治疗技术（intensity modulated radiation therapy，IMRT）由于靶区剂量分布优势被广泛应用于临床。但是，IMRT计划是基于放射治疗前定位CT图像进行模拟设计，其治疗计划剂量学分布也是与初始定位CT影像学一致。在IMRT整个实施过程中，原发肿瘤、转移淋巴结及正常器官（如腮腺等）的位置和体积都会发生一定程度的变化[1－2]。动态观察IMRT实施过程中肿瘤靶区和正常器官的位置及容积的改变及射线剂量分布的变化，探讨分段调强放射治疗的必要性、可行性及实施的最佳时间，有重要的临床意义。

1 材料和方法

1.1 一般资料 选择2011年1月－2012年3月20例初诊NPC患者入选本研究，男性13例，女性7例，中位年龄数为43岁（17～62岁）。根据中国NPC 2008分期，Ⅲ期12例（60%），Ⅳa期8例（40%），T1、T2、T3、T4分别为3例（15%）、2例（10%）、9例（45%）、6例（30%）；N1、N2、N3分别为2例（10%），14例（70%），4例（20%）。患者均知情同意，并经过我院医学伦理委员会通过。

1.2 治疗方法 采用全程IMRT技术照射，在靶区勾画中应用CT和MR影像融合技术。鼻咽部原发灶定义为GTVnx，颈部淋巴结转移灶定义为GTVnd，根据CT和MR影像上的可见肿瘤及临床资料勾画。高危临床靶区CTV1定义为原发灶（GTVnx和GTVnd）外扩6mm，包括鼻咽腔黏膜及黏膜下5mm。低危临床靶区CTV2（预防照射区）包括鼻咽腔、咽旁间隙、鼻腔的后1／3、上颌窦后部、翼腭窝、颅底、部分后组筛窦、部分颈椎或斜坡以及双上颈部淋巴结引流区。计划靶体积（PTVs）：PTVnx、PTVnd、PTV1、PTV2 分 别 为GTVnx、GTVnd、CTV1、CTV2外扩3mm 构成。周边危及器官（OAR）主要勾画脑干、脊髓、视神经、视交叉、颞叶、晶体、腮腺、垂体、下颌骨等。

处方剂量：PTVnx为31次69.75Gy，PTVnd为31次68.20Gy，PTV1为31次62.00Gy，PTV2为31次55.80Gy。OARs的剂量按RTOG0225予以限量。本组均接受了2～3周期顺铂（80mg／m2）的单药同步化疗，21d为1周期。

1.3 实验设计 每个患者在放射治疗的第2～6周按原固定体位和参考坐标重复行CT和MR检查，运用CT和MR融合技术更加精确地勾画靶区。GTVnx和GTVnd以原始CT为参照重新勾画，CTV1和OARs则根据患者解剖结构的变化勾画。将原始计划复制融合到每周重复检查的CT上，由计划系统正向运算，得到新的IMRT计划。通过新的IMRT计划可计算出用原始计划治疗在治疗过程中解剖结构改变的患者的靶区和OARs的实际剂量，评估由于放射治疗过程中靶区及正常器官位置运动和容积改变所引起的放射治疗剂量学的改变。利用系统自动生成的容积，观察放射治疗过程中靶区及正常器官位置及容积变化相关规律。

1.4 统计学处理 采用SPSS 16.0软件包进行统计学分析。治疗前的体积定义为100%，计算体积相对的变化。靶区和危及器官的退缩率运用线性回归。靶区和OARs剂量分布的分析采用方差分析。显著性检验均为双侧检验，显著性水平α＝0.05。

2 结 果

2.1 体积变化 与治疗前比较，GTVnx，CTV1，GTVnd和左右侧腮腺的体积分别缩小（31.94±15.47），（66.29±29.25），（4.97±4.36），（8.56±3.52），（8.38±3.47）cm3（图 1－2）。GTVnx、CTV1、GTVnd的每周退缩率分别为14.70%（95%CI，12.40～17.02，P＜0.001），11.56%（95%CI，6.95～16.18，P＝0.02）及11.40%（95%CI，8.65～14.15，P＜0.001）；左侧和右侧腮腺的每周退缩率分别为6.54%（95%CI，5.35～7.73，P＜0.001）和6.78% （95%CI，5.77～7.79，P＜0.001）。GTVnx，GTVnd，CTV1和腮腺的相对体积改变见表1。

2.2 剂量改变 GTVnx，GTVnd和CTV1剂量在治疗过程中变化无统计学意义（表2），脑干和脊髓的剂量在治疗中变化同样无统计学意义（P＞0.05）。但随着治疗过程中解剖学变化，双侧腮腺的剂量较原始计划明显提高，差别具有统计学意义（表3）。

图1 治疗过程中GTVnx体积的均值及95%可信区间Fig 1 Average volume and 95%CI of GTVnx during the treatment course

图2 1例GTVnx和腮腺在治疗过程中体积变化情况Fig 2 An example of volumetric change in GTVnx and parotid gland during treatment course

表1 GTVnx，GTVnd，CTV1和腮腺的相对体积改变Tab 1 Relative volumetric comparisons of parotid glands，GTVnx，GTVnd and CTV1 %

3 讨 论

调强放射治疗因其剂量分布优势、提高了治疗增益比而被视为NPC的标准治疗模式。研究表明，调强放射治疗是鼻咽癌有效的治疗手段[3]。但是，调强放射治疗主要基于治疗前图像资料制定治疗计划，靶区、危及器官位置及体积的改变、外轮廓的变化等相关因素在治疗过程中会影响靶区及危及器官的实际剂量分布，目前尚缺乏对局部晚期NPC分段调强放射治疗的意义及施行最佳时间的论证。

表2 GTVnx，GTVnd和CTV1剂量参数比较Tab 2 Comparisons of dosimetric parameters for GTVnx，GTVnd and CTV1

表3 腮腺、脑干和脊髓的剂量参数比较Tab 3 Comparisons of dosimetric parameters for bilateral parotid glands，spinal cord and brain stem

Castadot等治疗了10例头颈肿瘤患者发现，根据CT－PET融合勾画的GTV容积每治疗日分别降低3.2%，3.9%，淋巴结容积每治疗日降低2.2%，并且发现GTV的实际剂量比原计划升高且与GTV容积的降低显著相关[4]。Hansen等报道了13例头颈部肿瘤调强放射治疗研究结果，12例患者PTVnx和PTV1剂量较初始计划剂量分别降低0.8～6.3Gy和0.2～7.4Gy，13例患者脊髓和11例患者脑干脑干的最大剂量较初始计划剂量分别增加为0.2～15.4Gy和0.6～8.1Gy[2]。

本研究探讨了局部晚期NPC同步放化疗过程中肿瘤和相关危及器官的体积和剂量变化，与之前研究不同的是，本研究放射治疗开始后的第2到第6周重复行CT和MR检查，应用每周的CT－MR影像融合来勾画靶区。MR对软组织尤其浸润性肿瘤分辨率较高、显示清晰，有助于靶区轮廓勾画。有研究表明，MRI在显示鼻咽癌软组织、间隙、斜坡以及颅内一些特殊部位的结构较CT敏感，可为准确判断T分期以及治疗靶区的确定提供准确依据，临床上具有重要的诊断价值[5]。但磁场的不均一性和磁场梯度的非线性，可能使周边图像略有畸变，通过配准得到的CT－MR融合图像，可优势互补，更加准确地勾画靶区[6]。

本研究证实了在局部晚期NPC同步放化疗中，靶区和腮腺的体积均发生了显著的变化。GTVnx，GTVnd，CTV1和左右侧腮腺每周退缩率第3～6周比第1～2周更加明显。因此，在3周后重新做计划显得更加合理。同时，本研究揭示了GTVnx，GTVnd，CTV1和脑干、脊髓的剂量并未发生显著改变，脊髓的剂量变化虽然不显著，但是有着上升的趋势。本研究表明，双侧腮腺的剂量则显著增加，结果和Zhang等的实验相似[7]，但本研究的腮腺剂量增加更加明显，可能与在治疗过程中腮腺向高剂量区移动有关[8]，同时腮腺不对称的体积缩小也会影响其剂量分布。本研究还表明，局部控制率与靶区剂量明显相关，因此靶区的实际受量就尤为重要[9－10]。腮腺的受量与患者的生存质量紧密相关，因为过高的受量会加重口腔干燥。虽然IMRT与常规放射治疗相比可在一定程度上降低腮腺的受量，但治疗过程中实际受量的增加可能会抵消这种收益。通过分段调强放射治疗可以降低腮腺剂量，增加治疗增益比。

目前分段调强放射治疗的最佳时机仍未确定。Wu等评价了头颈肿瘤不同的治疗策略，认为即使增加新计划次数，腮腺剂量的降低也是有限的，并且过多的重新计划会增加物理师的工作负担和患者的经济负担，因此一次重新计划足以[11]。Fung等选择在放射治疗的第25次和35次进行重新计划[12]，Wang等提出在25次放射治疗前重新计划是必须的[13－14]，但Bhide等则认为，重新计划应该在放射治疗的第2周，因为靶区剂量和体积改变最大时是在第2周[1]。王微等比较了23例NPC在调强放射治疗过程中第15次和第25次重新计划，认为在第15次放射治疗时重新计划更有益处[15]。本研究在治疗的全过程中GTVnx、GTVnd、CTV1及腮腺的体积发生明显改变，腮腺的剂量也发生显著的改变。为了取得更佳的治疗效果，多次的重新计划应该应用于治疗。考虑到患者的经济负担和物理师的工作负担，3段式放射治疗策略显得比较合理。至于重新计划的时机，在放射治疗的第3周和第5周行重新计划更佳合理。因为靶区的体积改变在放射治疗第3～6周比前2周更为明显。考虑到制定计划需要5～7个工作日，在第6周重新计划并不能达到较大意义。

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