雷替曲塞单药治疗老年晚期结直肠癌的临床疗效观察

张 伟，钟春生，乔 欢

结直肠癌是消化系统最常见的恶性肿瘤，大多数发现时已属中晚期。近年来随着我国人口老龄化，老年结直肠癌患者明显增多，由于其脏器储备功能较差，并且常合并多种基础疾病，而无法耐受根治性手术和联合化疗。与年轻人相比，老年结直肠癌恶性程度相对较低，病程较长，故老年患者的治疗及康复受到广泛关注。雷替曲塞是喹啉类叶酸盐类似物，可特异性直接抑制胸苷酸合成酶(TS)而产生细胞毒作用，尽管其与5-氟尿嘧啶(5-FU)均为TS 抑制剂，但其有不同的酶结合位点，具有更强的抗肿瘤活性和更好的安全性。本研究采用雷替曲塞单药治疗老年晚期结直肠癌患者62 例，观察其临床疗效和安全性，为老年晚期结直肠癌的治疗提供临床经验。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2010 年1 月～2012 年6 月在本院住院治疗的老年晚期结直肠癌患者62 例，男37 例，女25 例;年龄:65～75 岁;中位年龄70.3 岁，结肠癌34 例，直肠癌28 例，初治病例23 例，复治病例39 例，其中肺转移12 例，肝转移25例，腹膜后和锁骨上淋巴结转移共18 例，局部复发7 例。随机分为治疗组和对照组分别为30 例及32 例，2 组在年龄、性别和病灶转移以及临床分期比较均无显著性差异，具有可比性。入组患者中均未应用过雷替曲塞。

1.2 入组标准 入组患者均经细胞或组织病理学确诊为结直肠癌，临床及影像学检查确诊为临床分期为晚期，临床上具有可测量病灶，均拒绝或不能耐受联合化疗，同意接受并耐受雷替曲塞单药治疗，4 周内未接受化疗或/和放疗。化疗前血常规、肝肾功能及心电图基本正常。PS 评分(ECOG)≤2 分，预计生存期＞12 周。

1.3 治疗方法 治疗组30 例患者采用雷替曲塞3 mg/m2，加入0.9%氯化钠100 ml 静脉滴注，15 min 静脉滴注完，第1天，每21 天为1 个周期。对照组32 例患者采用CF200 mg/m2静脉滴注2 h，连续应用5 d;5-FU 375 mg/m2静脉滴注6～8 h，连续应用5 d，每21 天为1 个周期。2 组均至少化疗2 个周期，不超过6 个周期，每2 个周期评价1 次疗效。化疗止吐采用格拉司琼静滴，治疗期间如发生Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，立即给予造血细胞集落刺激因子。并观察化疗过程中的不良反应。

1.4 观察项目 每周期化疗前及化疗后检查血、尿常规、肝肾功能和心电图。治疗前及疗效评价前做详细体格检查及辅助检查，包括CT、MBI、B 超、胸片等。

1.5 疗效及毒副反应评价标准 近期客观疗效参照WHO 实体瘤疗效评价标准。完全缓解(CR):肿瘤完全消失至少维持4 周以上，无新病灶出现;部分缓解(PR):肿瘤消退＞50%至少维持4 周且无新病灶出现;客观缓解率(RR)为(CR+PR);疾病稳定(SD):肿瘤消退约＜50%或增大＜25%;疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD。疾病进展(PD):肿瘤增大＞25%或出现新病灶。疾病进展时间(TTP):为化疗开始至肿瘤复发或进展的时间。化疗毒性反应评价参照WHO 抗肿瘤药物急性及亚急性毒性反应分度评价标准。

1.6 统计学方法 采用SPSS13.0 统计学软件，计量数据行χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组临床疗效比较 2 组患者共完成146 个周的期化疗，其中3 例完成2 个周期，17 例完成4 个周期，12 例完成6个周期。治疗组30 例患者中CR 2 例(6. 7%)，PR 7 例(23.3%)，SD 9 例(30.0%)，PD 12 例(40.0%)，总有效率RR 为30. 0%，DCR 为60. 0%;对照组32 例患者CR 0 例(0% )，PR6 例(1 8. 7% )，SD 1 0 例(3 1. 3% )，PD 1 6(50.0%)，总有效率RR 为18.7%，DCR50%。差异无统计学意义(P＞0.05)，见表1。随访至年2013 年3 月，对照组中位TTP 为4.5 个月;治疗组中位TTP 为5.9 个月。

表1 2 组病例近期疗效比较(n，%)

2.2 毒性评价 雷替曲塞单药治疗主要的非血液学毒性为恶心、呕吐及转氨酶升高，均为Ⅰ～Ⅱ度。恶心和呕吐经格拉司琼止吐药对症处理后均有效缓解，转氨酶升高，均为无症状性，停药后自行恢复正常。血液学毒性主要表现为中性粒细胞减少，多为Ⅰ～Ⅱ度。少部分患者发生轻度静脉炎，均为1～2 度。5 －FU 单药治疗主要毒性为消化道反应和静脉炎及骨髓抑制，大多数为Ⅰ～Ⅱ度，若出现骨髓抑制为Ⅲ－Ⅳ度，立即给予造血细胞集落刺激因子后可升至正常，大部分患者发生静脉炎，给予33%硫酸镁湿敷或马铃薯切片外敷效果都不理想，为以后输液带来很大的困难和痛苦，还有可能需要留置中心静脉导管。未出现治疗相关性死亡。2 组不良反应发生率比较差异有统计学意义(P＜0.05)，具体不良反应见表2。

表2 2 组病例与治疗相关的不良反应比较(n，%)

3 讨论

在我国，随着饮食习惯和饮食结构的改变以及人口老龄化，结直肠癌在的发病率呈上升趋势，已经成为第三大恶性肿瘤，严重危害人民的生活健康。老年结直肠癌具有恶性程度相对年轻人较低、病程较长等特点，在选择化疗方案时更要注意其安全性、耐受性和高效性之间的平衡。目前国内外已主张以5-FU 或类似物为基础的化疗方案，由于5-FU 半衰期短，需要连续或持续静脉滴注，使用不方便，并且由于持续静脉用药，易发生静脉炎等不良反应，并且一旦5-FU 耐药或不耐受，疗效将大大降低。雷替曲塞最初由英国Zeneca 公司Royal Marsden 医院合作开发，于1996 年首先在英国上市，现已有16个国家将雷替曲塞作为晚期结直肠癌的一线用药，是喹啉类叶酸盐类似物，能通过还原型叶酸甲氨蝶呤细胞膜载体被细胞主动摄取，进入细胞后能快速地被叶酸基聚谷氨酸合成酶代谢为一系列多聚谷氨酸类化合物，这些多聚谷氨酸类化合物是比雷替曲塞更强的胸腺嘧啶合成酶抑制剂，从而抑制细胞DNA 的合成，发挥细胞毒性，并且能在细胞内潴留，长时间发挥抑制作用［1］。多个大型的Ⅱ、Ⅲ期临床试验均证实，雷替曲塞对比5-Fu/LV 方案，疗效相当，毒性可以预测并处理，用药方便［2-5］。尽管雷替曲塞与5-氟尿嘧啶(5-FU)均为TS 抑制剂，但雷替曲塞有不同的酶结合位点，与5-FU 相比具有更强的抗肿瘤活性和更好的安全性［6］，故对于5-FU 耐药的结直肠癌，雷替曲塞也有一定的疗效，并且用药简便，15 min 静脉滴注，第1 天，21 d 为1 个周期，患者耐受性良好，生活质量提高，在国内有望取代氟尿嘧啶为主的化疗方案［7-9］。

本研究结果显示，患者对雷替曲塞的耐受性良好，依从性高，绝大多数能按计划完成化疗。62 例患者均可评价疗效，且具有很好的疾病控制率。由于老年结直肠癌一般病程较长，病情发展缓慢，SD 的患者也有可能获得生存获益。雷替曲塞的主要不良反应为恶心、呕吐、转氨酶升高和中性粒细胞减少，多为轻中度，经观察或对症支持治疗后能有效缓解，未有患者出现治疗延迟和减量，未出现治疗相关性死亡，提示雷替曲塞对老年人具有较高的安全性。

总之，雷替曲塞以其独特的作用机制，不用CF 增效，在有效率、生存期方面优于或不劣于5-FU/CF 单药化疗，黏膜炎和静脉炎及骨髓抑制发生率低，毒性可以耐受，其方便的用法减少静脉暴露时间，可以避免留置中心静脉导管，缩短住院时间，更易于患者接受，故雷替曲塞单药是目前临床上值得推荐的治疗老年晚期结直肠癌的化疗方案。

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