心肌梗死动物模型研究进展

李峰杰，李贻奎

(中国中医科学院西苑医院实验研究中心，北京 100091)

心肌梗死是危害人类健康的心血管疾病之一。在疾病研究中，动物模型被广泛用于发病机制和药物治疗研究，模型的有效建立是完成相关实验研究的前提，对研究急、慢性心肌梗死的病理演变过程、诊断及治疗均有重要意义。心肌梗死动物模型的开发与应用是研究心肌梗死的机制及治疗的关键，是研究人类心肌梗死的病理生理变化、心电生理变化以及客观评价治疗方法的重要工具［1］。

心肌梗死模型受到很多因素的影响，如实验动物、麻醉药、麻醉方法以及麻醉剂量的选择，气管插管及呼吸道的护理，呼吸机的选择及设置，开胸体位及方式，冠脉结扎位置的选择等。心肌梗死模型的制作存在造模成功率低、动物存活率低以及个体差异、与临床的差异等问题，给研究工作造成很多困扰。同时，在心肌梗死模型制作后，使用什么指标、什么方法去正确地判断模型制作是否成功也是心肌梗死模型研究的一大重点。

基于心肌梗死模型对于心血管药物研究的重要性，近年来，众多学者就心肌梗死模型的制作方法和检测指标进行了大量的研究与探讨，使得心肌梗死模型的成功率及动物的存活率得以提高。

1 心肌梗死模型概要

1.1 文献中各模型动物的使用情况 可以用于制作心肌梗死模型的动物主要有:小鼠、大鼠、兔、猫、犬、猪等。笔者通过万方数据库、CNKI中国知网，以心肌梗死或心肌缺血，同时以大鼠或兔或杂种犬或小鼠或小型猪或Beagle犬或猫或猴为关键词检索文献，结果如下:

1.2 常用模型动物的特点

1.2.1 大鼠 通过CNKI、万方数据库检索，结果显示选择大鼠进行心肌缺血、心肌梗死研究的文献数列第一。

表1 通过CNKI、万方数据库检索情况

基于来源可以得到充分保证、价钱低廉、实验成本小、操作简单易行等特点，大鼠在心肌缺血、心肌梗死研究中得到广泛的应用，是研究心肌梗死模型的首选动物。同时，大鼠心肌梗死模型与临床心肌梗死和心力衰竭的病理生理过程非常相似，其冠脉侧支循环缺乏，心肌坏死出现早，重复性、稳定性好，费用低廉，因而在临床科研中具有重要的价值，应用十分广泛［1］，再者，可进行心电图、血清酶学等综合指标测定，可用于综合判断药物疗效。

1.2.2 兔 检索到选择兔进行心肌缺血、心肌梗死研究的文献数仅次于大鼠。

兔子大小、价格适中，易于操作、饲养，且兔子心脏解剖结构以及冠状动脉的分支、走行、侧支循环均与人类相似，冠状动脉阻断后死亡率较低［2］，因此，兔子是制作心肌梗死模型较常用的动物。

1.2.3 犬 选择杂种犬进行心肌缺血、心肌梗死研究的文献数位列第三;与杂种犬比较，检索到的Beagle犬文献数较少。

选择犬进行心肌梗死模型制作，除了模型具有较强稳定性、动物来源有保证外，还可以应用心外膜电图技术检测心肌梗死区域和心肌缺血区域，使得对模型的研究可以更加深入。但是，犬心肌梗死模型试验周期长、需要多人配合完成试验，此外模型制作具有较高的难度，对操作人员有较高的要求。

1.2.4 小鼠 选择小鼠进行心肌缺血、心肌梗死研究的文献数占总文献的比例分别约为7%、5.8%。

小鼠易于饲养、价钱低廉、实验成本较小，因此，也有学者［3］选择小鼠进行心肌梗死模型的研究。但是，由于小鼠体型较小，生命力较弱，对手术的耐受性差，导致模型制作过程中死亡率较高，而且难以进行术后效果评估。

1.2.5 小型猪 选择小型猪进行心肌缺血、心肌梗死研究的文献数占总文献的比例均约为4%。

除灵长类以外，小型猪的心脏与人最为接近，堵闭冠状动脉分支后形成的心肌梗死模型与人心肌梗死病变有很大相似性［4］，可准确定位、定量，并进行动态观测，结果可靠，重复性好，对临床研究心肌梗死的病理生理、治疗方法有重要意义。但是小型猪冠状动脉侧支少，心肌、心脏传导系统对缺血耐受性差，堵闭主要冠状动脉分支尤其是前降支后极易引起大范围心肌梗死和各种恶性心律失常，死亡率较高。

1.2.6 猫 选择猫进行心肌缺血、心肌梗死研究的文献较少。

由于猫的动物来源、动物质量难以保证，难以满足模型稳定性的需要，故只有少量学者［5］选择猫进行心肌梗死模型研究。

1.2.7 猴 仅在药理学工具书［6］中有学者提出可以选择猴进行心肌梗死模型的制备，但是通过CNKI、万方数据库检索，未检索到选择猴进行心肌缺血、心肌梗死研究的文献。

猴属于灵长类，在所有动物中，与人的心脏解剖结构最为接近。虽然在生理与病理状态上与人有着高度的相似性，但是猴的实验成本比较高，因此，鲜有学者选择猴进行心肌梗死模型研究。

1.3 常用模型动物的选择要点 基于每种模型动物不同的生理特点，建议根据实验目的进行模型动物的选择，同时参考实验室的设备配备、人员配置以及经费预算等情况。

1.3.1 药物筛选 由于大鼠、小鼠具有价钱低廉、实验成本小、模型稳定性较高、易于操作等特点，建议在药物筛选阶段可以选择大鼠、小鼠进行模型制备。

1.3.2 药效验证 杂种犬与人的心脏解剖结构存在一定的相似性，可以较好的复制临床上心肌梗死的病理生理过程，但是犬的价钱较高，实验成本较大，对操作人员的熟练程度有较高要求，因此，建议在药物筛选完成后的药效验证阶段选择杂种犬进行心肌梗死模型的制备。

1.3.3 临床前新药药效研究 Beagle犬、小型猪心脏冠脉分支、走行、侧支循环分布较为规律，与人的心脏解剖结构比较相似，因此，建议在进行临床前新药药效研究阶段，选择Beagle犬、小型猪进行心肌梗死模型的制备。

1.4 主要制作方法 心肌梗死模型的建立，根据制作方法及制作原理的不同，主要可分为4类:①完全阻断法;②部分阻断法;③药物干预法;④高脂饮食法。就常用的几种心肌梗死模型制备方法进行介绍:

1.4.1 完全阻断法 根据阻断方式的不同，完全阻断法可以分为结扎冠状动脉法和堵塞冠状动脉法。完全阻断法主要用于急性心肌梗死模型的建立。

1.4.1.1 结扎冠状动脉法 结扎冠状动脉法是通过对麻醉犬、小型猪、兔、大鼠等结扎冠状动脉左前降支造成局限性心肌梗死模型，有利于定位、定性、定量，有利于形态、功能、化学等指标观测动态研究，是目前应用比较广泛的心肌梗死模型研究方法。

用犬、小型猪结扎冠状动脉制作的心肌梗死模型，可以更好的模拟临床，在血流动力学和心肌代谢等方面的改变与临床上冠心病患者心肌缺血及心梗时相似。同时，缺血范围大致固定，可进行心电图、定量组织学和血清酶学等综合指标测定，尤其是可以通过氯化硝基四氮唑蓝(N-BT)染色观察心梗区与非梗死区的大小来判断模型制作成功与否，以及观察药物是否有效的优点［7－8］。

1.4.1.2 堵塞冠状动脉法 堵塞冠状动脉法是指通过将加压后的球囊或鞘管、导管、导丝等异物放置在冠状动脉左前降支远端，阻断冠脉血流，形成心肌缺血或心肌梗死。孙帅等［4］经股动脉置入球囊到达冠状动脉前降支远端后，给予球囊扩张压力阻断前向血流一定时间后，建立了猪急性心肌梗死动物模型。

1.4.2 部分阻断法 根据阻断部位的不同，部分阻断法可以分为冠状动脉缩窄法和腹主动脉缩窄法。其中，根据缩窄所有器具的不同，冠状动脉缩窄法又可以分为Ameroid收缩环法和缝合线缩窄法。部分阻断法，主要用于慢性心肌梗死模型的建立。

1.4.2.1 结扎腹主动脉法 结扎腹主动脉法，主要是通过对腹主动脉进行不完全结扎，缩窄腹主动脉，主动脉压力升高，进而心脏后负荷增加，心肌代偿性肥厚，心室容积增加，心脏扩大，后期心脏失代偿，最终形成心肌缺血、心力衰竭［9］。莫新岭等［9］通过对腹主动脉进行不完全结扎，建立了大鼠压力超负荷型慢性心力衰竭模型。富宏等［10］通过结扎50%腹主动脉建立了犬慢性心力衰竭模型。

1.4.2.2 Ameroid收缩环法 Ameroid收缩环法是指将麻醉动物开胸，剪开心包，暴露心脏，游离冠状动脉左前降支后放置Ameroid缩窄器。Ameroid缩窄器是一种外层为金属或塑料、内层为酪蛋白的双层环。吸水后，金属或塑料外层不能变形，内层酪蛋白膨胀后会向内挤压，导致血管内径逐渐缩窄并最终闭塞，造成慢性心肌缺血［11］。屈正等［12］通过Ameroid法建立了小型猪慢性心肌缺血模型。此方法重复性较高，但是手术过程中开胸会影响到心肺功能，且需要一定的设备支持，同时，手术操作也有一定的难度。

1.4.2.3 缝合线缩窄法 缝合线缩窄法是通过暴露麻醉动物左心室及冠状动脉左前降支，利用缝合线缩窄冠状动脉左前降支，导致血管内径变窄，血流量减少，造成慢性心肌缺血。此法简单易行，容易操作，但是难以控制缝合线的缩窄程度，没有统一的缩窄标准，难以保证模型的均一性。建议在进行此类模型制备时，采用超声心电图进行全程监测，以保证所有实验动物模型制备的均一性。

1.4.3 药物干预法 药物干预法常用的药物是异丙肾上腺素和脑垂体后叶素，异丙肾上腺素诱导心肌缺血的机制是利用其收缩冠状动脉、增强心肌收缩力和增加心肌耗氧量等作用途径诱发心肌损伤，造成短时间的心肌梗死，此外，心肌细胞钙超载、氧自由基损伤等也参与其中［13］;脑垂体后叶素诱导心肌缺血的机制是导致冠状动脉痉挛，血管外周阻力增大，心肌负荷加重，进而引起心肌缺血［11］。红梅［14］对大鼠一次性腹部皮下多点注射异丙肾上腺素15 mg·kg－1，建立了大鼠急性心肌梗死模型。

药物注射法所建立的心肌损伤模型较好地模拟了血管收缩过程，但主要是弥散性全心脏心肌损伤，而非局限性、缺血性心肌损伤，与临床相差甚远，且难以定位、定量观测，不便于后期评价心肌梗死面积，导致研究的可靠性较冠状动脉结扎法低。该法常用于初期预试验。

1.4.4 高脂饮食法 长时间喂养实验动物含有胆固醇的高脂饲料，诱导实验动物出现高脂血症、动脉粥样硬化，硬化斑块可以导致血管壁狭窄，进而血流受阻，长时间导致心脏缺血。虽然该法制备的心肌缺血模型与临床病理生理过程比较接近，但是此法制备的模型缺血程度难以控制，且模型制备耗时较长。

为了制备出成功率较高的慢性心肌缺血模型，很多学者在喂养实验动物高脂饲料诱导高脂血症的基础上，加以其它因素，例如结扎冠状动脉左前降支、注射药物等，联合诱导制备慢性心肌缺血模型［11］。焦宏等［15］喂养大鼠12周高脂饲料，诱导大鼠成为高脂血症后，再腹腔注射大鼠垂体后叶素(pit)，成功制备高脂心肌缺血模型。

2 指标的选择及应用

常用的心肌梗死检测指标包括形态学、功能学及化学等指标，形态学指标的优点是可以定位、定性，但是难于定量及连续动态观测;功能学指标可以定性、定量、连续动态观测，但是定位有困难;而化学指标可以准确定量、定性、连续动态观测，但是难以定位，有时稳定性差，干扰因素多。本文以心电图、超声心动图、心肌酶等常用指标进行探讨。

2.1 心电图 心电图作为一种无创性的技术方法，是目前监测心肌缺血、判断心肌梗死的重要手段，常常被用于判断动物心肌梗死模型建立是否成功。ST段抬高和病理性Q波是判断急性心肌梗死形成较理想的指标。杨国勋等［16］就心电图各指标对家兔急性心肌梗死的诊断价值进行了探讨，发现心电图ST段抬高和病理性Q波对家兔急性心肌梗死具有重要的诊断价值。

虽然心电图被广泛应用于监测心肌缺血、判断心肌梗死的重要手段，但是普通心电图存在难以准确定位、定量，不够精确。1974年由李连达院士课题组建立的“多点固定性心外膜电图”可以准确定位、定性、定量、连续动态观测，已在全国推广。

2.2 超声心动图 心肌梗死后左心功能及室壁运动的变化不仅能反映该病的演变过程及治疗效果，还可以反映预后。近年来，超声心动图检测技术被广泛应用于临床和动物的实验研究，为各种心功能的评估提供了一种简单、可靠的无创伤性方法，为精确研究疾病模型及疗效评估提供了可能。林蔚等［17］就超声心动图对大鼠急性心肌梗死左心功能评价作用进行了探讨，结果显示超声心动图可以安全、动态、有效地评价急性心肌梗死大鼠的左心功能及室壁运动情况，优于心电图或心肌损伤标志物的检测。苗冬梅等［18］研究显示高频超声心动图可以动态评价心肌梗死大鼠左心室的结构和功能。

2.3 心肌酶 急性心肌梗死是常见的临床急性心血管疾病。如何早期诊断急性心肌梗死，特别是早期预测急性心肌梗死的发生与发展，并结合有效的治疗是改善预后、降低急性心肌梗死病死率的重要手段。目前诊断急性心肌梗死较为常用的生化指标有CK、CK-MB、LDH、AST等，使用最多的是血清CK-MB，虽然诊断敏感性提高，但CK-MB并不能反映微动脉血栓和显微心肌坏死，同时，CK-MB易受溶血标本的影响，造成假阳性。故其诊断AMI的特异性受到限制［19］。此外，CK-MB早期诊断阳性率不高，诊断窗口时间较短，故尚难提供快速的急诊服务。

2.4 心肌肌钙蛋白T(cTn-T) 心肌肌钙蛋白T(cTn-T)存在于心肌细胞的细肌丝中，是心肌肌钙蛋白复合体中的一种多肽亚单位，分子质量为37 ku;当缺血缺氧造成心肌细胞损伤时，细胞膜结构遭破坏，通透性增加，可导致大量cTn-T释放入血循环中，使血清浓度迅速升高;cTn-T作为心肌细胞所特有的一种调钙蛋白，具有高度的心肌特异性［20］。同时，cTn-T具有心肌细胞损伤后入血时间早、浓度高、持续时间长等特点，cTn-T对于不同程度缺血性心肌损伤的判断具有很高的灵敏度及特异性，对于监测AMI的发展、治疗及预后具有重要意义。欧洲心脏病学会、美国心脏病学院基金会、美国心脏协会等联合发表声明，建议临床上将cTn-T作为诊断急性心肌梗死的第一线心肌标志物［21］。

虽然临床上已经将cTn-T列为急性心肌梗死的诊断指标，但是cTn-T在实验研究中还未得到比较系统的研究。郝迪等［22］通过结扎大鼠造成心肌梗死模型发现，在31 h左右cTn-T较其他时间点更接近达峰时间。李贻奎等［23］对cTn-T在结扎冠状动脉在体大鼠心肌梗死模型中的动态变化规律进行了研究，研究显示结扎冠状动脉造成大鼠急性心肌梗死模型后，血清cTn-T含量在3 h开始升高，6 h达到高峰，与戴友平等［24］等临床研究结果相符，提示cTn-T可作为急性心肌梗死特异性检测指标。

近年来，心肌肌钙蛋白T已经用于临床早期诊断指导治疗、估计预后。可作为实验研究的重要指标。

2.5 心型脂肪酸结合蛋白(heart fatty-bacid binding protein，H-FABP) 脂肪酸结合蛋白(FABP)是一组在哺乳动物的心、肝、骨骼肌等组织广泛分布，在心肌组织中含量最多的小分子细胞内蛋白质。在心肌缺血状态下，心肌细胞坏死，心肌细胞中的H-FABP就被从心肌细胞释放入血，使外周血H-FABP升高，特异性较高。为近年来发展起来的反映心脏缺血的早期生化指标。对于诊断超早期急性心肌梗死有较高的敏感性及特异性，尤其对非ST段抬高性心肌梗死的早期诊断具有重要意义［25］。

Cubranic等［26］通过对急性心肌梗死患者血清中 HFABP与cTnI的对比研究发现，对于诊断急性心肌梗死HFABP比cTnI具有更好的稳定性、敏感性，H-FABP有助于早期诊断急性心肌梗死。李妙羡等［27］在联合检测心肌型脂肪酸结合蛋白(H-FABP)、心肌肌钙蛋白I(cTNI)在急性心肌梗死早期中的临床应用中发现，H-FABP检测诊断急性心肌梗死的敏感性在0～3 h(93.33%)和6～9 h(100%)时间段，明显高于cTNI［(0)和(90%)］，提示H-FABP可以很好的诊断急性心肌梗死，具有较高的灵敏度和特异性，可作为急性心肌梗死的标志物。

3 心梗动物模型制作中存在的问题、改进措施及检测指标的推荐

3.1 模型制作过程中存在的问题及改进措施 结扎冠状动脉法制作在体大鼠心肌梗死模型，是抗心肌梗死药物研究中应用最广泛的模型，虽然具有众多优势，但是也存在着许多问题［8］:①手术操作需要精确掌握心脏的解剖结构以及冠状动脉的走向;②此模型需开胸，手术创伤大，容易造成动物死亡;③慢性试验动物的状态，由于试验周期较长，可能会有一定的变化而影响到实验结果的稳定性，出现模型质量不高、个体差异大等问题。观测结果不够精确，可用于初步药效学研究为后续研究奠定基础。

3.1.1 存活率、制作速度和质量 李贻奎等［8］认为解决结扎冠状动脉制作在体大鼠心梗模型存在的问题应注意3个问题，第一是提高存活率，第二是提高有效率，第三是提高手术操作的速度。而最重要的是模型尽量与临床相似，评价药效更为准确。

很多学者在提高急性心梗大鼠模型存活率和有效率方面做了大量探索研究。边素艳等［28］发现通过综合优化实验动物选择、麻醉剂选择、人工呼吸管理、冠脉结扎等方法可以提高大鼠的存活率和有效率。李应东等［29］在建立大鼠心梗模型时采用戊巴比妥钠腹腔注射麻醉、直视下经口腔气管插管、开胸行冠脉左前降支结扎法，取得了较高的成功率。李贻奎等［30］通过摒弃呼吸机造模的方法可以在保证模型质量的情况下提高模型制作的速度。同时，李贻奎等［8］通过研究发现，结扎1次可以提高模型制作速度，戊巴比妥钠作为在体大鼠心肌梗死模型的麻醉剂可以提高制作模型的心梗面积清晰度。

3.1.2 Beagle犬与杂种犬的选择 犬心肌梗死模型具有稳定性强、动物来源的质与量有保证等特点，也是许多学者较常选择的模型。心肌梗死模型实验用犬有杂种犬与Beagle犬两种。

在万方数据库检索到从2000～2012年关于选择犬用于心肌缺血、心肌梗死研究的703篇文献中，有687篇文献选用杂种犬，有16篇选用Beagle犬;在CNKI中国知网检索到从2000～2012年关于选择犬用于心肌缺血、心肌梗死研究的738篇文献中，有707篇文献选用杂种犬，有31篇选用Beagle犬;很大一部分实验研究选用了杂种犬，只有很小部分选用了Beagle犬用于心肌梗死模型的研究。与杂种犬相比，Beagle犬体形适中、性情温顺、遗传性状稳定、实验结果重复性好、适应性强等优点，经100多年的驯养成为标准实验动物，已经被广泛应用于医学、生物学、病理学、肿瘤学、药理学、生物化学等生命科学领域。在以犬为实验动物的研究成果中，应用Beagle犬更易被国际承认。

因此，在心肌梗死模型研究中，虽然许多学者选用杂种犬进行了较多深入的研究，但是由于杂种犬存在冠脉分支变异多，吻合支及侧支循环丰富，与人的心脏解剖构造有一定差异，而Beagle犬及小型猪较好。如有条件，以选用Beagle犬或小型猪更佳。

3.2 心肌梗死模型检测指标的推荐 心肌梗死的病理生理过程比较复杂，因此，对心肌梗死模型的研究必然涉及到多个方面的考察，考察的方向不同，拟选择检测的指标也有所不同。在查阅相关文献的基础上，结合本课题组近年来对心梗模型的不断探究，就心梗模型指标检测提出几点建议:①在进行心功能方面的研究时，建议首选超声心动图作为检测指标;②在进行心律失常方面的研究时，建议选择心电图、心外膜电图作为检测指标;③在进行抗心肌缺血、心肌梗死的药物研究时，建议同时检测形态学、功能学、血液生化等指标，以确定心梗模型的制备成功与否与药物的效用。形态学指标建议选择心肌梗死面积、组织形态病理学，功能学建议选择超声心电图，血液生化指标建议选择CK或CK－MB与cTn－T相结合的检测方式。

3.3 病理分级标准亟待建立

3.3.1 心肌梗死模型的心肌组织病理形态学研究现状 在应用心肌梗死模型进行心血管药物研究中，小动物的形态学观测可用分级定度、半定量组织学，大动物的心肌梗死范围测定大多采用将心肌组织N-BT染色，扫描仪分别扫描心肌的正、反面，获得扫描图像，测量梗死区面积的方法进行心肌梗死模型成功与否的界定，而采用将心肌组织进行病理形态学检查来评定模型成功与否的方法应用比较少。

3.3.2 建立心肌组织病理形态分级标准的必要性 使用扫描法测量心肌梗死面积，过程较简单，操作方便，但是存在很大的主观性，容易受到很多因素的影响，如操作人员的不同、操作时间的不同、实验仪器的不同都会导致结果的不同，难以保证实验结果的精确性。而病理组织形态学是最为客观、最为直观的研究方法。对心肌梗死大鼠的心肌组织病理形态学建立分级标准，进而对其积分统计，可以使得病理形态学量化，得到比较客观的分析数据，有利于更准确的判定心肌梗死的病理状态。

4 展望

一个理想的、与临床心肌梗死病理生理过程相似的动物模型将为心肌梗死机制探究以及有效药物的研发提供更为可靠地支持。目前的研究水平汇集了几代人的智慧和辛勤劳动，为心肌梗死的防治和抗心肌梗死药物研发做出了巨大的贡献。伴随着疾病的发生发展以及科学技术的不断进步和更新，心梗模型研究必定是一项长期性、发展性的工作。

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