含氟有机中间体原料药的制备工艺与改进分析

黄铁强

摘要：有机含氟化合物具有特殊的化学和物理性质，所以在医药、农药品及功能材料上被广泛地利用。含氟医药和农药等生理活性化合物大多为少氟化合物，而功能材料大多为多氟或全氟化合物。文章主要探讨含氟有机中间体原料药的制备工艺与改进分析。

关键词：含氟有机中间体；原料药；制备工艺

中图分类号：F426 文献标识码：A 文章编号：1009-2374（2013）32-0045-02

有机氟化合物基本为人工合成产物。天然有机氟化合物极少，据称目前为止已知的仅为三种：单氟乙酸、4-氟苏氨酸、核杀菌素。其中单氟乙酸毒性极大，已经在40多种毒性植物中发现它的存在。

1 含氟有机中间体原料药的特点

由于氟原子的特殊效应，在医药、农药上出现很多有生理活性的含氟有机化合物，它们与结构相似的不含氟的化合物相比，活性更高，毒性和副作用更小。了解含氟化合物的特异性如何在生物体中发挥生理活性作用，这对于含氟医药和农药的分子设计是十分重要的。以下我们对此做些简单的说明。以医药为例，生理活性物质进入生物体内发挥其生理活性作用的先决条件是它必须要有一个和相应受体相匹配的大小，即立体因素，否则就无法发挥作用，由于氟原子的“类氢性”，即便某药物中的氢原子全部被氟原子取代，该分子的大小也与原分子相差不大，生物体对含氟药物和原来的药物分子难以区别，因此含氟药物容易被“蒙混”过关。通过了这一关的含氟化合物可以以如下三种模式发挥生理作用：（1）在生物体内不发生相应的可逆的代谢作用，但阻碍正常成分的吸收，从而发挥生理作用。如6-氟葡萄糖（6-F-Glu）就属于此类，如果把6-氟葡萄糖加在酵母之中，发酵作用就被停止。在这种场合下，酵母本身并未被破坏，若加入过量的葡萄糖，酵母还能继续恢复发酵。据推测，6-F-Glu并不是直接阻碍发酵本身，而是取代了正常葡萄糖，干扰和破坏酵母对正常葡萄糖的可逆吸收。（2）可以和正常成分一样被吸收，发生代谢作用，但由于C-F键的稳定性阻碍了它在代谢过程中的某一阶段的代谢反应。这种作用形式在含氟生理活性物质中最为常见，如著名的抗癌药物5-氟尿嘧啶的作用机理和单氟乙酸的毒性机理就属于这种。（3）可以和正常成分一样被吸收，发生代谢作用，但由于C-F键的强极性和分子环境的影响，与酶发生了非可逆性键合作用，阻碍了正常成分的代谢作用。如5-三氟甲基尿嘧啶（RT）有抗癌和抗病毒活性F3T被受体接受后，酶的亲核中心Z进攻它的6-位，继而发生氟离子的消除，生成了活性烯烃，最后和酶的另一亲核基团NH2发生非可逆键合，使酶失去活性，从而发挥出抗癌和抗病毒活性。

2 含氟有机中间体原料药的制备工艺分析

重氮化-氟化方法是合成含氟化合物的重要方法，对含氟芳香族化合物来说尤其如此。其中最为常用的是Balz-Schiemann反应，将苯胺类化合物进行重氮化得到芳香族氟硼酸重氮盐，然后将其分解得到芳香族氟化合物。此方法研究历史较长，工艺成熟，虽然步骤较长、较为复杂、危险性大，但到目前为止仍然是合成一些含氟芳香族化合物的工业化方法。由于含氟药物合成中，不稳定的重氮盐的合成与精制是麻烦的，而且由于固体盐的热分解反应难于控制及重复性差，加之溶剂及底物取代基对反应的影响，使该反应在应用上受到限制。由此又出现了一些新的方法，一种改进的芳香族氟化方法是重氮六氟磷酸盐法。

氟代重氮盐热解法制氟代芳烃氟原子取代芳胺重氮盐的反应通为：

式中，R为芳环上原有的化学性质稳定的供电取代基，且不在氨基的邻位。若R是吸电基团，则重氮盐难于分解成芳基正离子（SNl机理），较弱的亲核试剂F-的取代反应很难发生。若R处于氨基的邻位，其空间障碍使收率降低。例如对甲基苯胺制对氟甲苯可获得81%的收率。而邻甲苯胺的收率极低，工业化只能用Schiemann法合成。

由于氟代重氮盐的热解属于单分子亲核取代反应机理即SNl机理，只有在有供电基团的芳胺与亚硝酸形成不稳定的重氮盐基础上，于低温下分解成芳基正离子，与高浓度的氟负离子反应是氟代重氮盐热解反应的基本条件。

尽管氟代重氮盐热解合成氟代芳烃的应用范围十分有限，但对于若干产物如氟苯、对氟甲苯等，因其收率高、易控制、成本低，仍是芳胺氟化的最重要手段之一。此外，氟代重氮盐也会热分解、聚合，生成其他焦油类物质。在上式的四个反应中，主反应的活化能最低。因此，低温有利于氟代反应，高温有利于其他副反应，这是本反应的温度效应。

水的存在是重氮盐水解的基本条件，故应使用无水氟化氢，但因重氮化反应过程生成水，在未能除水的情况下，该工艺过程水艉反应不能避免，只能控制条件使其减少。游离胺的存在是偶氮氨基化合物产生的必要条件，为避免该副产物的产生，应使胺完全生成氟化氢盐，这样芳环上的电子云密度降低，该副反应便能得到抑制。而使其成盐完全的手段则是芳胺与氟化氢混合后要加热至熔融再降至低温。酚既是水解产物，又可与重氮盐偶合而消耗主原料。控制它的办法是低温并杜绝水分，以创造不利于酚及偶氮化反应进行的条件。

3 含氟有机中间体原料药的制备工艺控制

芳胺重氮化氟代反应的工艺控制：

水分控制：水分来源的第一个渠道是氟化氢中含水，应把好进料关，一旦水分超标，可通过精馏处理。水分来源的第二个渠道也是最主要渠道是重氮化反应生成水，对此，目前尚无好的解决办法。仅是靠多加HF使水浓度降低，并低温控制使水的作用减小。

芳胺成盐芳胺成盐有两个必要条件：一是足够的HF用量，二是适宜的反应温度。HF的用量一般为芳胺的20倍（物质的量），反应温度一般是接近HF的沸点（19℃）。

制备重氮盐温度：因为亚硝酸钠在HF中极易溶解，为减少HF和氮氧化物的挥发损失和避免重氮盐的过早热分解，一般在较低的温度下（低于0℃）加入固体NaN02制备重氮盐。因反应放热，NaNO2应分批加入以控制温度。

重氮盐分解的温度控制：由氟代重氮盐制氟代芳烃是动力学控制过程。因此只有将其控制在主反应缓慢进行的温度范围内才可得到最佳选择性。但是，随着反应的进行，重氮盐的浓度逐渐降低，反应速度则随着转化率的提高而降低。为保持一定的生产能力，就必须保持一定的反应速度。因而，随着反应的进行，转化率提高，温度也应逐渐提高。虽然温度的提高降低了选择性，但是提高了转化率，总的结果还是提高了收率。

产物及氟化氢的回收：由于氟代芳烃极性转弱，一般可直接分层使产物与氟化氢分离。为使氟化合物回收率更高，可用有机溶剂萃取HF层。

4 结语

总之，控制低的水含量和氨基完全成盐是抑制副反应的关键措施，是本反应浓度效应的基本要求。氟代重氮盐分解成氟代芳烃的选择性取决于上述温度效应和浓度效应。而氟代重氮盐的分解速度仅取决于反应温度和重氮盐本身的浓度，这是由SNl机理所决定的。

参考文献

[1] 王树清，王跃，王歆然，高崇.有机中间体3'-氯-对氟苯丙酮的合成研究[J].有机氟工业，2012，（2）：7-9.

[2] 李姣，姚巍.～（13）C-～（19）F去耦在含氟有机化合物结构鉴定中的应用[J].浙江化工，2013，（6）：37-39.

[3] 孙晋瑞，伊星璐，刘宜辉，任业明.毛细管气相色谱法测定司替戊醇原料药中5种有机溶剂残留量[J].中国药房，2013，（33）：3150-3152.

[4] 苏旭，王家明.顶空气相色谱法测定阿齐沙坦酯原料药中有机残留溶剂的残留量[J].天津药学，2013，（4）：11-13.

[5] 江镇海.3-甲基吡啶及衍生物在农药中的应用及市场前景[J].农药市场信息，2012，（7）：32.