六味地黄丸联合西药治疗高血压病的Meta分析和系统评价*

郭意欣 陈新林 丘振文 陈 洁 陈丽霞 郎建英 徐 谦 莫传伟

（1.广州中医药大学第二临床医学院，广东 广州 510405；2.广州中医药大学基础医学院，广东 广州 510006；3.广州中医药大学第一附属医院，广东 广州 510405）

2002年中国居民营养与健康状况调查结果显示，我国≥18岁居民高血压患病率较1991年上升31%，患病人数增加约7000多万人［1］。高血压病的治疗多以药物治疗为主，多采用诸如拜新同、硝苯地平缓释片、卡托普利等西药，这些药物是从不同方面改善循环系统，从而达到降压的目的，存在作用时间短、容易产生耐药性、毒副作用大、需终生服用等缺点，治疗效果欠佳。近几年来，国内发表了一些关于六味地黄丸治疗高血压病的研究，但样本量均较小，而且国内外均未有六味地黄丸联合西药治疗高血压疗效的系统评价。本文在此基础上综合评价六味地黄丸联合西药治疗高血压的临床疗效，为临床运用六味地黄丸治疗高血压提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 （1）研究的类型为随机对照临床试验（RCTs），排除队列研究，病例对照研究，横断面研究或无对照的RCTs；（2）所有对象均为原发性高血压人群，包括各种证型的高血压患者；（3）干预措施：试验组为六味地黄丸合并常规西药治疗，对照组为常规西药治疗，排除联合其他中药开展治疗的研究；（4）有临床疗效或血压值报道；（5）动物实验合并有人体RCTs的，也予纳入。排除标准：妊娠或哺乳期妇女，对本药过敏者；合并有肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，精神病患者；继发性高血压病患者、患有肝、肾、肺等其他脏器纤维化病变以及冠心病、风湿病等。

1.2 检索策略 检索国内外1971年至2012年6月间公开发表的文献。数据库包括中国生物医学数据库、中国期刊全文数据库、重庆维普科技期刊全文数据库、万方科技期刊全文数据库、Pubmed文摘及Medline医学文摘数据库。以“六味地黄（liuweidihuang，#1）”和“高血压（hypertention，#2）”作为中英文主题词进行主题词和自由词检索。

1.3 资料提取 阅读所获文献，排除明显不符合纳入标准的文献后，对可能符合纳入标准的文献阅读全文，以确定是否真正符合纳入标准；不能确定时，通过其他人阅读核定。采用Jadad评分量表对纳入的文献进行评价［3］。Jadad评分量表由随机化、盲法、失访3部分组成。总分为0～5分，分值越高说明研究质量越高。纳入的文献提取以下资料：（1）纳入标准，Jadad 评分；（2）干预措施；（3）主要测量指标，包括临床疗效、治疗前后的收缩压和舒张压、不良反应事件，高血压症状得分；（4）疗效评判标准。

1.4 统计学处理 用Revman5.0软件对数据进行Meta分析。临床疗效、高血压症状得分（二分类资料）采用相对危险度（RR），收缩压和舒张压（计量资料）采用加权均数差（WMD）作为治疗效应，这些指标均以效应值及其95%置信区间（95%CI）表示。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验；各文献间存在同质性时（P＞0.10），采用固定效应模型。如果文献间存在异质性时（P≤0.10），采用随机效应模型。

2 结 果

2.1 文献的基本情况及质量评价初筛 共纳入文章98篇，通过阅读题目和摘要排除明显不符合纳入标准者11篇，进行全文阅读后排除不符合纳入标准者72篇，其中2篇文章雷同，存在明显抄袭，故排除发表时间在后的那篇，故最终共纳入14篇文章［4-17］。

2.2 文献方法学 见表1。所纳入的14篇文章中，4篇文章交代了随机方法，但没有描述具体操作，其余为文中提到“随机”，但是没有交代具体的随机方式；所有文章均未使用盲法；2篇文章提到失访，只有1篇报告了失访的病例数，但未对理由进行详细描述。

表1 纳入文献的Jadad评分结果

2.2 疗效结果 共纳入9篇文章，采用临床疗效作为评价指标，具有同质性（异质性检验χ2=6.21，P＝0.62），因此采用固定效应模型，合并效应量RR为1.16，95%CI为（1.11，1.21），可认为试验组治疗高血压病的疗效是对照组的1.16倍（见图1）。对纳入研究进行漏斗图分析，结果显示效应RR的分布基本对称，说明纳入研究无发表偏倚，见图2。

图1 六味地黄丸联合西药治疗高血压病临床疗效森林图

图2 六味地黄丸联合西药治疗高血压病资料漏斗图

11篇文章采用收缩压和舒张压作为评价指标，治疗前收缩压的合并效应量WMD为3.14 mmHg，95%CI为（0.44，5.83） mmHg，有统计学意义，说明治疗前试验组患者的收缩压值大于对照组。治疗前舒张压的合并效应量 WMD 为-1.03 mmHg，95%CI 为 （-2.12，0.07）mmHg，差异无统计学意义，说明治疗前两组患者的舒张压无差别。见图3。

图3 治疗前两组血压值的森林图（上图为收缩压，下图为舒张压）

治疗后收缩压和舒张压效的异质性均有统计学差异（P<0.00001），采用随机效应模型。治疗后收缩压的合并效应量 WMD 为-8.29 mmHg，95%CI为（-10.68，-5.91）mmHg，差异有统计学意义，说明治疗后试验组患者的收缩压值的均数小于对照组。治疗后舒张压的合并效应量 WMD 为-7.86 mmHg，95%CI为（-11.03，-4.69）mmHg，差异有统计学意义，说明治疗后试验组患者的舒张压值的均数小于对照组。见图4。

图4 治疗后两组血压值的森林图（上图为收缩压，下图为舒张压）

3 讨 论

本文采用Jadad质量记分法对采纳文献进行质量评价，显示六味地黄丸联合西药治疗高血压RCT的报告质量不理想。RCT应做到规范的随机化、随机分配方案的隐藏、盲法。随机化即选择合适的随机方法，如随机数字表法等。对随机分配序列的隐藏有助于避免选择性偏倚。需对受试者、研究者和干预措施的实施者均使用盲法，其目的是为了避免实施偏倚和测量偏倚。而14篇文章中，只有4篇文章交代了随机方法，且没有描述具体操作，其余为文中提到“随机”；所有文章均未交代随机分配方案的隐藏和盲法。纳入文献对病例选择及基线情况的描述不完全，纳入文献对患者的病程、是否接受其他干预措施、有无合并症等情况记录较少。对于退出和失防，也仅有2篇文献进行报道，1篇文章提到失访的病例数。

对纳入研究的临床疗效进行漏斗图分析，结果显示分布基本对称，说明纳入研究不存在发表偏倚。临床疗效的 Meta分析结果显示：RR为 1.16，95%CI为（1.11～1.21），可认为六味地黄丸联合西药治疗高血压病比单纯西药更有效。肝肾阴虚是高血压病的主要病机之一。六味地黄丸是中医滋阴补肾的代表方剂，方中用熟地黄滋肾填精为主，辅以山茱萸肉养肝肾而涩精，山药补益脾肾而固精，又配茯苓淡渗脾湿，以助山药益脾，泽泻清泄肾火，并防熟地黄之滋腻，牡丹皮清泄肝火，并制山茱萸肉之湿。用六味地黄丸补肝肾之阴而固其本，既可改善阴虚症状，又能稳定持久降压，与西药降压药合用，达到改进临床疗效的效果［2］。

收缩压和舒张压Meta分析结果显示：治疗后收缩压的合并效应量WMD为-8.29 mmHg，合并效应量的95%CI为（-10.68，-5.91） mmHg，差异有统计学意义。治疗后舒张压的合并效应量WMD为-7.86 mmHg，合并效应量的 95%CI为（-11.03，-4.69） mmHg，差异有统计学意义。结果提示与常规治疗相比，六味地黄丸联合西药治疗高血压，患者的收缩压和舒张压下降更多，说明六味地黄丸联合西药治疗高血压比常规降压药治疗效果好。熟地黄主要化学成分有地黄素、地黄苷等，影响机体免疫系统、血液循环系统、内分泌系统、心脑血管系统及神经系统等方面功能，在抗肿瘤和增强免疫功能以及降血糖、降压方面都有明显疗效。实验证明山茱萸肉具有调节免疫反应、强心、保肝、镇痛和镇静、抑菌、抗氧化和胰岛素样保护作用［18］。山药含有皂苷、黏液质、胆碱、鞣质、多巴胺、山药碱、微量元素等，能增强机体的免疫力，主要改善冠状动脉及微循环的血流。

本研究的不足：（1）大部分文章在纳入患者时，并没有对患者进行辨证，没有明确的中医辨证分型标准。中医在治疗方法上采用辨证论治，即不同的证型需用不同方剂对症治疗，其效果也不一样，比如本文研究的六味地黄丸就针对肝肾阴虚的患者，疗效比较好。因此不利于以后研究的重复，影响了证据的外在真实性。（2）Jadad评分显示纳入文章的质量都不高，纳入文章质量均在1～2分的低质量研究范围 （1分的文章有12篇，2分的文章有2篇），且均为小样本试验，在试验的随机方法和具体操作方面描述不具体，故不能确定试验的准确性，做出的结论的可信度仍有待检验。（3）收集到的文章使用的六味地黄丸用量不一致，大部分文献所采用六味地黄丸的量为大蜜丸1丸或者6 g、9 g，而且疗程也长短不一，故对临床使用指导意义不大。

综上所述，比起单纯西药，六味地黄丸联合西药治疗高血压病患者有更好的临床疗效，其降压效果更佳，适合临床的推广使用。但由于纳入文献的质量不高，仍需要高质量的大样本双盲随机对照试验的支持。

［1］中华人民共和国卫生部.中国居民营养与健康状况［J］.中国心血管病研究杂志，2004，2（12）：919-922.

［2］韩明向，韩辉.中医药防治高血压病的特色［J］.江苏中医药，2007，39（10）：1-2.

［3］Jadad AR，Moor RA，Carroll D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trialss blinding necessary［J］.Controlled Clin Trials，1996，17：1-12.

［4］陈跃林，赖国平.六味地黄加味对社区高血压肾保护的临床研究［J］.中国社区医师，2010，25（12）：132.

［5］蔡丽慧.六味地黄丸对老年性高血压ET、NO水平影响的研究［J］.中医药学刊，2004，22（7）：1280-1281.

［6］张天斗，李承禧.六味地黄丸对老年性高血压患者肾保护作用的临床研究［R］.北京：六味地黄丸临床应用学术研讨会，2006：102-104.

［7］程吉东.六昧地黄丸对老年性高血压患者肾保护作用的随访调查［J］.山东中医杂志，2007，26（2）：87-89.

［8］叶盈，黄飞翔，王永，等.六味地黄丸合络活喜治疗女性更年期高血压疗效观察［J］.中国中医急症，2006，15（5）：487-488.

［9］陈国庆，赖文妍，陈康，等.六味地黄丸协同卡托普利治疗老年原发性高血压的临床研究［J］.海南医学院学报，2008，14（4）：357-360.

［10］柳传鸿，刘其政.六味地黄汤加味治疗高血压病30例［J］.陕西中医，2002，23（8）：696-697.

［11］张育彬.六味地黄丸对原发性高血压患者β2-微球蛋白的影响［J］.重庆中草药研究，2006（2）：28.

［12］高莉莉，王邦才，凌庆枝.六味地黄丸合生脉胶囊对高血压患者心脏保护作用［J］.中华中医药杂志，2008，23（7）：643-646.

［13］黄飞翔，叶盈，严萍.六味地黄丸合胰激肽原酶干预高血压病肾损害的疗效观察［J］.福建中医学院学报，2004，14（5）：9-11.

［14］吴颂希，林夏生.六味地黄丸影响高血压患者血浆vWF水平的临床研究［J］.福建中医药，2000，31（6）：5-6.

［15］周于禄，周知午，唐铭翔.六味地黄丸与拜新同联合治疗原发性高血压的临床研究［J］.湖南中医药导报，2003，9（11）：15-16.

［16］胡龙宝，马海燕，杨祖福.六昧地黄丸与硝苯吡啶联合治疗阴虚阳亢型原发性高血压的临床免疫研究［J］.新乡医学院学报，1994，11（1）：279-282.

［17］张宁，刘莉，金娟.中西医结合治疗原发性高血压的临床研究［J］.中医药信息，2004，21（3）：29-30.

［18］楚晋，李林.山萸肉化学成分及其药理活性的研究［J］.中国自然医学杂志，1999，1（1）：46-48.