非酒精性脂肪性肝病合并胰岛素抵抗患者血浆瘦素和脂联素的变化及意义

梁国栋 王惠 徐瑾 王颖

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是指一种无过量饮酒史，以肝脏实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合征，NAFLD与代谢综合征关系密切，被认为是代谢综合征的肝表现，而后者以胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)为中心环节，同时伴有肥胖、高血糖、高血压和高脂血症等多种代谢异常的综合征。目前NAFLD的发病率逐渐升高，且患病年龄有低龄化的趋势［1］。因此本文主要研究在NAFLD合并IR患者中血清瘦素(leptin，LEP)及脂联素(adiponectin，ADPN)的变化情况及临床意义。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2011年1～12月期间我院门诊及住院患者，其中男38例，女22例，年龄55～71岁，平均(61.5±5.1)岁。按照标准选择患者入组，分为3组，每组20例，分别为NAFLD合并肥胖组(NAFLD组)、单纯性肥胖组(肥胖组)和正常对照组(对照组)，NAFLD诊断根据2007年亚太地区NAFLD工作组定义［2］:腹部影像学检查提示脂肪肝;无饮酒史或饮酒量折合酒精量为女＜10 g/d或70 g/周，男＜20 g/d或140 g/周;血清转氨酶可以升高，并以丙氨酸氨基转氨酶(ALT)为主。体质量指数［BMI=体质量(kg)/身高(m)2］＞25为肥胖标准。入组人员需除外自身免疫性肝病、Wilson病、药物性肝病、全胃肠外营养和病毒性肝炎。

1.2 研究方法 对所有入组患者检查时需脱去外衣和鞋，并使用统一的计量器具。测量体质量、身高、腰围及臀围，并计算全部患者的腰臀比(WHR)，计算BMI值。禁食8 h，晨起空腹取肘正中静脉抽非抗凝血5 ml，离心后，取血清置于－20℃冰箱保存。应用生化分析仪检测空腹血糖(FPG)，采用双抗体夹心酶联免疫吸附(ABC-ELISA)法检测胰岛素(FINS)、LEP和ADPN;稳态模型法作为IR指数(IRI)指标，IRI=FPG×FINS/22.5，计算值取自然对数变换(Ln)后，成为正态分布。

1.3 统计学处理 采用SPSS 18.0统计软件作统计学分析，数值资料用(均数±标准差)表示。统计分析方法采用单因素方差分析、多个样本均数间两两比较(SNK法)和直线相关分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组临床指标比较 3组间年龄和性别差异无统计学意义(P＞0.05);NAFLD组与对照组的WHR、BMI和FPG差异均有统计学意义(P＜0.05);肥胖组与对照组的WHR和BMI差异有统计学意义(P＜0.05)，而FPG差异无统计学意义(P＞0.05);NAFLD组与肥胖组的WHR和FPG差异有统计学意义(P＜0.05)，而BMI差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

2.2 3组激素水平比较 NAFLD组和肥胖组FINS、LNIRI、LEP均显著高于对照组，ADPN显著低于对照组，差异均有统计学意义(P均＜0.05);NAFLD组与肥胖组的 FINS和 LNIRI差异有统计学意义(P＜0.05)，而 LEP和 ADPN差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表1 3组临床指标比较(n=20)

表2 3组激素水平比较(±s，n=20)

表2 3组激素水平比较(±s，n=20)

注:与对照组比较，*P＜0.05;与肥胖组比较，△P＜0.05

8.96±2.07 0.55±0.26 6.14±2.06 11.36±0.87对照组

2.3 直线相关分析 IRI与血清LEP水平呈正相关(r=0.238，P＜0.05)，与血清 ADPN水平呈负相关(r= －0.357，P＜0.05)。

3 讨论

NAFLD的发病机制至今仍有争议。各种致病因素通过多种途径引起肝脏细胞内三酰甘油合成与分泌之间的动态平衡受损，导致中性脂肪为主的脂质在肝细胞内异常沉积。其病理生理改变可由二次打击学说解释，首先由肥胖和高脂血症等伴随的LEP及IR，可引起良性经过的肝内脂肪堆积，即初次打击;脂肪堆积的肝发生氧化应激及脂质过氧化损伤，导致肝细胞酶的活性和线粒体功能受损;肝星状细胞激活、增殖，从而诱发炎症和纤维化，此为二次打击［3-4］。

IR是2型糖尿病、高脂血症、肥胖等共同存在的病理生理异常，研究发现周围组织和肝脏的IR在几乎所有NAFLD患者都存在，其严重程度与NAFLD病情进展密切相关，而且不一定伴有糖耐量异常或肥胖［5］。研究进一步证明，通过高脂血症和高胰岛素血症2个途径，IR能够导致脂肪在肝细胞内蓄积［6］。肝细胞内合成脂肪酸的主要限速酶是乙酰辅酶A羧化酶(ACC)和脂肪酸合成酶(FAS)，二者的酶活性受胰岛素的正性调节而被ADPN抑制［7］。而胰岛素及ADPN水平异常在NAFLD患者中普遍存在，进而导致肝细胞合成脂肪酸增多，肝脏脂肪蓄积又导致胰岛素清除率下降，形成脂肪蓄积和IR的恶性循环，这也成为肝脏脂肪蓄积的重要原因。本研究发现，NAFLD组FINS水平和IRI显著高于肥胖组和对照组，且NAFLD患者IR程度较相同BMI的肥胖组无脂肪肝者更严重，说明IR是NAFLD的基本特征之一。同时，研究还发现，NAFLD组的WHR显著大于BMI相同的肥胖组，说明NAFLD的发生与人体脂肪分布类型有关，研究提示中央型肥胖可能才是NAFLD的危险因素。

LEP是一种相对分子质量为16 000的脂肪组织源性多肽类激素，它是LEP基因的产物，主要由人体白色脂肪组织合成和分泌，通过中枢性及周围性受体发挥生理效应，调节机体脂肪沉积，增加能量消耗，抑制脂肪合成［8］。LEP能够阻止游离脂肪酸对非脂肪组织的侵入和积聚，是一种抗脂肪变形激素，大量研究表明，NAFLD患者往往伴有高LEP血症，提示NAFLD患者体内存在LEP抵抗，这与我们的研究结果相符合。高LEP血症和LEP抵抗可以提高患者的胰岛素水平，促进了NAFLD患者的IR，增加肝脏脂质的沉积，加速了NAFLD的发展［9］。本研究发现，NAFLD组和肥胖组的LEP水平显著高于对照组，说明LEP抵抗是NAFLD和肥胖患者的共同特征。研究还发现虽然NAFLD组的WHR显著大于BMI相同的肥胖组，但是LEP水平在NAFLD组和肥胖组之间无显著性差异，研究提示LEP水平与脂肪总量有关，而可能与人体脂肪分布类型无关。

ADPN是由脂肪细胞特异性分泌的具有类似胶原结构的蛋白［10］，是人体重要的抗炎因子，它能够抑制肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白介素-6(IL-6)的产生，同时促进IL-1受体拮抗剂、IL-10和C-反应蛋白的表达［11］，ADPN对肝细胞损伤具有重要的保护作用，抗炎增加肝脏和外周组织的胰岛素敏感性，减少肝细胞内脂肪酸的沉积，降低NAFLD的发生率［12］。我们的研究发现NAFLD组和肥胖组ADPN水平均显著高于对照组，体质量减轻可增加血浆ADPN的浓度，这表明，尽管合成该激素的组织量减少，但其浓度提高，说明ADPN在肥胖症患者中的表达可能存在一定的负反馈抑制，研究显示IRI与ADPN水平呈负相关，提示ADPN能够减轻NAFLD患者的IR，提示ADPN可能是IR和NAFLD的保护因子。

综上所述，随着NAFLD患者IR程度加重，LEP升高而ADPN降低。虽然国内外的研究发现IR是肝脂肪蓄积的首要原因，但究竟多少NAFLD患者与此情况相符尚待考证，关于NAFLD的发病机制还有待进一步研究。

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