5-Fu持续静脉滴注治疗转移性结直肠癌的临床研究

陈红涛 廖怡锋 张红雨

结直肠癌是消化道常见的恶生肿瘤，不可切除的转移性结直肠癌(MCRC)自然生存期为5～6个月。化学治疗在转移性结直肠癌中有着重要的地位，通过化疗，可把MCRC的总生存期提高到20个月左右。目前对MCRC有效的药物并不多，常用的仅三类:氟脲嘧啶类(5-Fu或卡培他滨)，奥沙利铂和伊立替康。研究表明[1]，不论一线治疗如何选择，只要三种药物全用到，即可获取最长生存期。随着化疗的发展进入平台期，靶向药物如西妥昔单抗和贝伐珠单抗在MCRC治疗中取得了令人鼓舞的进展，把患者的总生存进一步提高到24个月左右。但靶向药物昂贵的价格，使得大多数患者没有能力应用靶向治疗。当三种化疗药物均出现耐药时，对于如何选择治疗方案，目前临床并没有成熟的资料可供参考。

已有研究报道，采用小剂量的化疗药物持续应用可有效延长患者肿瘤进展时间[4]。本研究采用低剂量5-FU持续静脉滴注方式治疗MCRC，对有效者采取维持治疗，取得较好疗效，报告如下。

1 方法

1.1 临床资料 全组患者17例，为本院2007年12月至2012年8月收治的病例，其中包括结肠癌12例，直肠癌5例，男性9例，女性8例，年龄29～72岁，中位年龄56岁，所有病例均经组织病理学证实为结直肠癌，临床分期评价为不可切除的晚期患者;所有病例既往均接受过2个以上含5-Fu(包括卡培他滨)类药物、奥沙利铂及伊立替康方案化疗，有可测量转移灶，无化疗禁忌指征。入组病例预计生存时间均在3个月以上。所有患者ECOG评分≤2分，血常规，肝、肾功能，心电图检查正常。

1.2 治疗方法 所有患者均采用深静脉置管，5-Fu 200 mg/m2/d经便携式微量泵静脉持续滴注(continuous infusion，CI)，化疗前、后均无需予止呕剂等预处理。每30 d为1周期，每个患者至少完成一周期治疗后评价疗效，有效及疾病稳定者继续治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒副作用停止用药。化疗期间常规复查血常规、心电图、肝、肾功能。

1.3 疗效评定标准参照实体瘤疗效评定标准RECIST标准评价疗效:完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)，以(CR+PR)为有效率(RR)，以(CR+PR+SD)为临床获益率，毒副反应按照NCI统一标准评价毒性。

1.4 观察项目每周期化疗前行血、尿和便常规、肝肾功能及心电图检查，化疗期间每周查血常规1次。首次化疗前及化疗每周期后进行相关的检查(胸片、B超、CT)。

2 结果

2.1 临床疗效全组17例均按计划完成治疗方案;其中CR 0例，PR 2例(11.7%)，SD7 例(41.1%)，PD 8 例(47.2%)，临床获益率(CR+PR+SD)52.8%(详见表1);中位无进展生存期为60天(见图1)。其中最长2例治疗时间分别为155天和180天。

2.2 毒副反应治疗后的主要毒副反应为口腔黏膜炎，发生率为11.7%，Ⅰ～Ⅱ级;手足综合征发生率为23.5%，Ⅰ～Ⅱ级，仅有3例患者出现轻度恶心反应，无需止呕处理;未见血液学毒性;未见其他毒副反应(详见表2)。无一例患者因毒副反应中断治疗。

图1 患者无进展生存曲线，中位无进展生存期为60天

表1 低剂量5-FU持续静脉滴注治疗晚期晚期结直肠癌的疗效(例，%)

表2 低剂量5-FU持续静脉滴注治疗晚期结直肠癌的毒副反应(例，%)

3 讨论

不可切除的MCRC治疗在伊立替康和奥沙利铂问世前，使用5-Fu单药超过40年;使用醛氢叶酸增效后，5-Fu单药有效率在20%左右，总生存在11个月左右[5]。采用含伊立替康或/和奥沙利铂+5-Fu方案治疗[1]，不论是联合或是序贯用药，患者总生存期可提高至20个月左右。研究表明，对于一线治疗，两种方案差异无统计学意义。但有相当一部分患者在伊立替康和奥沙利铂方案耐药后仍有治疗的需求。BOND研究表明[6]，三线治疗采用西妥昔单抗+伊立替康，相对于单用伊立替康，患者仍可获益(PFS 4.1月 VS 1.5月)。但靶向治疗昂贵的价格，使得大部分患者没有能力应用。常规含5-Fu类方案治疗失败后再用小剂量长期滴注5-Fu方案治疗的临床研究，文献报道较少。

本研究共入组17例患者，均为对伊立替康和奥沙利铂耐药的结直肠癌患者，入组前均已应用至少二个以上的方案治疗。采用5-Fu 200 mg/m2/d持续静脉滴注治疗，有效率为11.7%，获益率为52.8%，中位PFS为60 d。特别是两例PR患者的无进展生存时间分别为155 d和180 d，疗效明显。

对于难治或复发的MCRC患者，除非肿瘤进展时间大于6个月，否则一般不再选用已用过的化疗药物。在本研究中，对于采用标准含5-Fu方案(或Xeloda)化疗难治或复发的患者，接着应用低剂量5-Fu持续滴注，仍然取得了令人鼓舞的效果，其作用机制显然不能用5-Fu抑制DNA合成或RNA来解释。

抗血管生成化疗是近几年来肿瘤治疗研究的一个热点;化疗药物在低剂量、长时间接触中可选择性的抑制血管内皮细胞的功能[7]。在一些小规模的Ⅱ期临床试验中，低剂量节律化疗单用或联合应用在进展期乳腺癌、前列腺癌、卵巢肿瘤显示了疗效与低毒性[8，9]。目前有关低剂量5-FU抗血管生成的研究报道尚不多见。Ooyama等[10]报道在临床前研究中，S-1和卡培他滨采用小剂量持续应用方式可使动物肿瘤微血管数目减少，肿瘤的血管内皮细胞调亡增加，凝血酶敏感蛋白(TSP-1)表达明显上调，S-1和卡培他滨有可能是通过诱发TSP-1而产生抗血管生成作用，从而产生抑瘤效果。S-1、卡培他滨在体内均是代谢为5-Fu起作用，因此低剂量5-Fu持续静脉滴注可能是通过诱发TSP-1而产生抗血管生成作用，进而达到抗肿瘤生长的作用。

本研究中主要副反应为I～Ⅱ级口腔黏膜炎和手足综合征，不需要预防性用止呕剂，最长1例持续使用达6个月，无传统化疗常见的脱发、恶心、呕吐及血液学毒性;也无抗血管生成药物如贝伐单抗所伴有的高血压、蛋白尿、出血及胃肠穿孔的副反应。耐受性良好。

对于进展期结直肠癌患者，应用持续低剂量5-Fu静脉滴注疗效令人鼓舞，耐受性好，可门诊维持使用，费用低，值得进一步研究。

[1]Grothey A，Sargent D，Goldberg RM，et al.Survival of patients with advanced colorectal cancer improves with the availability of fluorouracil-leucovorin，irinotecan，and oxaliplatin in the course of treatment.J Clin Oncol，2004，22(7):1209-14.

[2]Jain RK.Normalization of tumor vasculature:An emerging concept in antiangiogenic therapy.Science，2005，307(5706):58-62.

[3]Cunningham D，Humblet Y，Siena S，et al.Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer.N Engl J Med，2004，351(4):337-45.

[4]Hanahan D，Bergers G，Bergsland E.Less is more，regularly:metronomic dosing of cytotoxic drugs can target tumor angiogenesis in mice.J Clin Invest，2000，105(8):1045-7.

[5]Colleoni M，Rocca A，Sandri MT，et al.Low-dose oral methotrexate and cyclophosphamide in metastatic breast cancer:antitumor activity and correlation with vascular endothelial growth factor levels.Ann Oncol，2002，13(1):73-80.

[6]Ghiringhelli F，Menard C，Puig PE，et al.Metronomic cyclophosphamide regimen selectively depletes CD4+CD25+regulatory T cells and restores T and NK effector functions in end stage cancer patients.Cancer Immunol Immunother，2007，56(5):641-8.

[7]Ooyama A，Oka T，Zhao H，et al.Anti-angiogenic effect of 5-Fluorouracil-based drugs against human colon cancer xenografts.Cancer Lett，2008，267(1):26-36.