新生儿先天性肾上腺皮质增生症1例

范旭方 王 娜 吴一品 王 琳

1 临床资料

男，18d，因“血钾进行性增高5d”转入华中科技大学同济医学院附属协和医院(我院)。

患儿系G2P1，孕35+4周，自然分娩，其母患有甲亢，孕期未行治疗，患儿出生体重2 800 g，Apgar评分9～10分，羊水和胎盘未见特殊记载。患儿出生后因“早产”于当地医院治疗8d后自动出院。出院后3d因“吃奶差，伴少哭”再次入当地医院，诊断为“早产儿，新生儿黄疸，败血症?”，治疗1d后症状无明显改善，以“早产儿，营养不良，腹泻病，败血症?”转入当地上级医院，给予抗感染治疗5d，期间发现血钾进行性增高，为求进一步诊治转入我院新生儿重症监护室。

入院查体:T 35.5℃，心率 110·min-1，呼吸 30·min-1，体重2 600 g，消瘦貌，精神萎靡，表情淡漠。哭声弱，皮肤弹性较差，皮下脂肪约0.2cm。前囟1.0cm×1.0cm，稍凹陷，口唇发绀，黏膜稍苍白。双肺听诊未闻及啰音。心律齐，心音有力，未闻及杂音。舟状腹，肝脾不大，腹部未扪及包块，肠鸣音正常。四肢肌张力稍低。阴茎外形和大小正常，睾丸已降入阴囊。原始反射存在。

实验室和辅助检查:入院急查血清钾7.20mmol·L-1，钠 130mmol·L-1，氯90mmol·L-1，钙2.64mmol·L-1，CO2结合力 23mmol·L-1。血常规示 WBC 15.58 ×109·L-1，N 0.50，L 0.35，Hb 122 g·L-1。

入院诊断:①高钾血症原因待查;②败血症?③高危儿，早产儿。

诊疗经过:入院后给予抗感染、维持电解质平衡和纠正酸中毒等治疗，患儿病情未见明显好转，多次复查电解质，血钾6.6～8.7mmol·L-1，血钠 120.3～128.0mmol·L-1，先天性肾上腺皮质增生症(CAH)可疑，于入我院第2天行肾上腺CT检查示双侧肾上腺区可见模糊不清软组织密度影，增大的肾上腺或病变?与周围结构分界不清(图1A);进一步行肾上腺MR平扫示双侧肾上腺明显、较均匀增长、增粗，未见明显肿块影，疑为CAH(图1B、C)。同时完善与CAH相关的血、尿生化检查，显示睾酮、17-羟孕酮(17-OHP)、雄烯二酮(AN)、肾素和促肾上腺皮质激素(ACTH)水平增高，24h尿17-酮类固醇水平降低(表1)。ECG示窦性心动过缓，完全性右束支阻滞，T波高尖改变(图2)。入院第11天确诊为CAH，拟予糖皮质激素治疗，但当日上午10时患儿出现呼吸急促、可见三凹征，吃奶费力，颜面青灰，双眼目光呆滞，考虑肺部感染甚至败血症可能，予以加强抗感染治疗。于11∶50左右SPO2降至40%;血压降至35/15mmHg，心率降至80·min-1，伴间断抽搐，四肢青紫，立即给予复苏囊加压给氧等抢救措施，遂行气管插管、呼吸机辅助通气，给予止痉、扩容，纠正酸中毒。患儿抽搐控制，但心率难以维持正常，家长签字要求放弃治疗，于当晚死亡。

图1 患儿肾上腺CT和MRI检查所见

表1 患儿相关实验室检查结果

图2 患儿ECG检查所见

2 讨论

CAH属于变态反应性疾病，为常染色体隐性遗传病，为肾上腺皮质合成途径中酶缺陷致糖皮质激素(氢化可的松)和盐皮质激素(醛固酮)合成减少所致。据不同国家及地区的新生儿CAH筛查报道，该病的发病率在1/10 000～1/20 000，并有明显的种族和地区差别［1，2］。由于其发病率相对较低，临床表现复杂多样，易造成误诊漏诊。临床上主要表现为脱水、高钾血症、低钠血症，低血糖症状，由于旁路代谢增加，使男性激素分泌量异常，男婴阴茎增大，性早熟，女婴男性化，出现假两性畸形;垂体ACTH反馈性分泌增加，临床上表现为皮肤黏膜色素加深，乳晕、腹中线和生殖器发黑［3］。

CAH常见的酶缺陷包括类固醇21-羟化酶、11β-羟化酶、3β-类固醇脱氢酶、17α-羟化酶缺陷等，其中90%以上为类固醇21-羟化酶缺乏［4］。类固醇21-羟化酶由 CPY21A2基因编码［4，5］，也称为 CYP21 或 P450c21，是位于肾上腺皮质内质网的一种CYP450酶［5］，能催化17-OHP转化为11-脱氧皮质醇(皮质醇的前体)，孕酮转化为去氧皮质酮(醛固酮的前体)，类固醇21-羟化酶活性的减少或缺失将阻碍皮质醇的合成，使其血中浓度降低，由于负反馈作用刺激垂体分泌ACTH增多，导致肾上腺皮质增生并分泌过多的皮质醇前体物质，而导致一系列的临床症状［6］。本例患儿17-OHP、睾酮、AN和ACTH均升高，24h尿17-酮类固醇降低，故考虑本例患儿为类固醇21-羟化酶缺乏。

根据类固醇21-羟化酶缺乏程度不同，可分为失盐型、单纯男性化型和非典型3种类型［7］。失盐型CAH为最经典型，但也最严重，常发生在新生儿期，由类固醇21-羟化酶完全缺乏所致，其皮质醇和醛固酮生物合成均存在障碍，患儿除具有男性化表现外，还以呕吐、腹泻、营养不良、代谢性酸中毒、失盐、高钾血症和低血糖为主要表现，因无特异性故极易漏诊和误诊，如诊断不及时，可因循环衰竭而迅速死亡［8］。单纯男性化型为类固醇21-羟化酶不完全缺乏所致，但其醛固酮合成正常，女性表现为假两性畸形，出生时即呈现程度不同的男性化体征。男性表现为假性性早熟，出生时可无症状，出生后6个月后出现性早熟征象。男、女童均可出现体格发育过快，骨龄超出年龄，成人后身材矮小，可有皮肤黏膜色素沉着，无失盐症状。非典型又称迟发型，是类固醇21-羟化酶轻微缺乏所致的一种变异型，常无症状且临床表现各异，发病年龄不一［9］。在儿童期或青春期才出现男性化表现，男童为阴毛早现、性早熟、生长加速和骨龄提前;女童可出现初潮延迟、原发性闭经、多毛症及不育症等。本例患儿在新生儿期发病，以吃奶差、营养不良、腹泻、失盐和高钾血症为主要表现，醛固酮水平降低，故考虑为失盐型CAH。但因其皮肤黏膜及性器官未见明显异常，临床表现无特异性，极易被忽视，诊断不及时，最终患儿因循环衰竭死亡。

CAH的诊断主要根据临床表现，若生后就表现两性畸形，或有阴蒂肥大者，结合家族史(或父母年龄过大者)，应高度怀疑CAH的诊断，并进行相关实验室检查确诊。对反复出现呕吐、腹泻和严重脱水等症状的男童，常被误诊为先天性幽门狭窄或腹泻病，临床医生对此应高度警惕，对可疑病例应测定其血17-OHP及24h尿17-酮类固醇确诊。本例患儿前期症状被忽视，入我院后在确诊前以对症支持治疗为主，诊断明确前未使用糖皮质激素，患儿最终表现出血压降低、抽搐等肾上腺危象。新生儿出现精神萎靡、纳差、反应差等非特异性症状，要考虑到CAH的可能。当高钾血症、低钠血症、低血氯难以纠正时应考虑到肾上腺皮质功能减退方面的疾病，行肾上腺影像学检查及辅助酶学方面检查而确诊，若有条件可行染色体核型分析及基因诊断进一步明确。本例患儿由于条件、时间受限未能行血尿标本基因检测。

对可疑CAH患儿的早期诊断非常重要［10］，主要包括:①产前诊断:在孕9～11周时取绒毛膜活检进行胎儿细胞DNA分析，孕16～20周时取羊水检测孕三醇、17-OHP等。由于大部分非典型类固醇21-羟化酶缺乏患儿出生后17-OHP水平未明显升高，无法通过新生儿筛查而发现，基因检测是此类患儿早期诊断的唯一方法［4］。②新生儿筛查:新生儿生后数天取末梢血滤纸测定血17-OHP可筛查类固醇21-羟化酶缺乏，24h尿17-酮类固醇增高也是一个重要的诊断指标。

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