病因不明性发育异常患儿153例临床及身高状况分析

吴 迪 巩纯秀 秦 淼

性发育异常(DSD)是指外生殖器与相应的染色体或性腺不一致的出生缺陷［1］。欧洲儿科内分泌协会(ESPE)在DSD的共识声明中推荐使用新的命名和分类:①46，XY DSD，②46，XX DSD，③性染色体异常DSD。国内外对DSD性发育问题有较多的关注，对DSD病因分子学研究也较多，但对DSD的身高评价却研究很少［2～4］，DSD中病因明确的疾病生长规律较为清楚，如46，XX DSD中的先天性肾上腺皮质增生症(CAH)，性染色体异常DSD中Klinefilter综合征、超雄综合征(47，XYY等)及特纳综合征。而46，XY DSD中病因不明者占绝大多数［1］。对染色体核型为45，X/46，XY 的报道［2］，发现染色体异常和性腺异常对DSD患儿的生长缓慢均起到了一定的作用，在青春期不出现生长突增，相反表现为生长减慢，并通过随访发现青春期性激素替代治疗对生长有积极意义。首都医科大学附属北京儿童医院(我院)于2009年对DSD开始进行系统观察研究，建立DSD患儿门诊档案。本文回顾性分析不明原因DSD患儿就诊时与身高状况相关的临床资料，为更进一步DSD患儿生长模式的研究积累临床素材。

1 方法

1.1 DSD的诊断标准和分类 根据2006年Lawson Wilkins儿科内分泌协会(LWPES)和ESPE共同发表的性发育异常共识确定DSD的诊断标准和分类［1，5］。

1.2 病例纳入和排除标准 ①2009年5月至2011年6月在我院内分泌科门诊诊断为DSD的患儿;②排除明确诊断为CAH、Klinefilter综合征、超雄综合征(47，XYY等)及特纳综合征者;③排除遗传靶身高异常者;④排除甲状腺功能、胰岛素样生长因子(IGF-1)异常者;⑤排除肝肾功能和血脂异常者;⑥排除喂养障碍、营养不良患儿;⑦排除合并严重骨骼畸形影响身高者;⑧排除合并生长激素缺乏症和小于胎龄儿。

1.3 资料提取 从门诊建档病例中截取与本文相关信息。①临床资料:DSD患儿的出生史及其上溯三代之内相关家族史，母亲孕产史，父母亲身高;②外部畸形检查:面部、肢体畸形和外生殖器畸形，并行外生殖器专科查体(阴毛、阴茎牵长及直径、尿道开口位置、测量睾丸容积、阴囊等);③染色体检查;④B超检查，包括腹部、盆腔和性腺;⑤体格发育中的身高;⑥人绒毛促性腺激素(HCG)激发试验［6］:予肌肉注射HCG，完成注射后睾酮水平较注射前升高＞3.8 nmol·L-1(100 ng·dL-1)为反应良好。若反应不佳则进行延长试验:予肌肉注射HCG，若完成注射后睾酮水平升高＞3.8 nmol·L-1为延长试验反应良好，反之则为HCG反应不良;⑦骨龄;⑧肝功能、肾功能、血脂、甲状腺功能和IGF-1;⑨智力水平评估:采用Gesell发育量表及韦氏儿童智力测查表进行智能评估。

1.4 统计学方法 采用SPSS 16.0软件进行统计学分析。计量资料正态分布以±s表示，非正态分布以中位数(四分位数)表示，计数资料以百分比表示。(P＜0.05)为差异有统计学意义。身高以2005年中国2～18岁儿童青少年身高百分位数值表(简称身高数值表)为参照标准评价，即将每例患儿的实际身高参照该数值表后得出该患儿在正常儿童中的身高百分位数，然后统计相应百分位数的病例数和比例。原因不明DSD患儿身高与正常儿童身高构成比的比较采用四格表χ2检验。

2 结果

2.1 一般状况 153例病因不明DSD患儿纳入研究。初诊时社会性别男128例，女25例。平均年龄(4.6±4.2)岁(42d至16岁10个月);≤3岁87例(56.9%)，＞3岁66例(43.1%)。101例手术前就诊，52例手术后就诊。15例(9.8%)有DSD家族史。19例(12.4%)母亲孕期曾服孕酮类保胎药。面部、肢体或内脏畸形17例(11.1%)，主要表现为肾脏畸形4例、先天性心脏病3例、小头畸形2例、多指畸形2例、肛门闭锁1例、先天眼睑下垂伴斜视1例，Silver-Russel综合征和Prader-Wili综合征各2例。3例伴智能发育落后。DSD患儿骨龄/年龄(BA/CA)为(0.86±0.24)。

2.2 染色体与身高关系 134例病因不明DSD患儿行染色体检查。46，XY占90.3%(121例)，性染色体异常占7.5%(10 例)，46，XX 占2.2%(3 例)。

2.2.1 46，XY DSD与身高关系 121例46，XY DSD患儿中，小阴茎合并尿道下裂39例(32.2%)，小阴茎合并睾丸异常19例(15.7%)，单纯小阴茎18例(14.9%)，单纯睾丸异常13例(10.7%)，单纯尿道下裂9例(7.4%)，尿道下裂合并睾丸异常1例(0.8%)，小阴茎、尿道下裂和睾丸异常均有者14例(11.6%);另有8例外生殖器表型模糊，查体未见确切睾丸组织。

121例46，XY DSD患儿身高标准差分值(HtSDS)均数为(0.01±1.61);身高小于身高数值表P25者占38.0%(46例)，与正常儿童比较差异有统计学意义(P=0.039);身高小于身高数值表P50者占62.8%(76例)，与正常儿童比较差异无统计学意义(P=0.056)。

2.2.2 性染色体异常 DSD与身高关系 10例性染色体异常DSD患儿中，染色体异常的类型为:46，XY(7pdel)、47，XXY、46，XYinv(p11;q12)、45，XO/46，XY/47，XYY、49，XXXXY 和45，X/46，X mar/47*2Mar各 1 例;46，XX/46，XY和45，X0/46，XY各2例。性腺B超检查为:双侧睾丸5例，双向性腺(卵巢/睾丸发育异常)3例，右侧隐睾、左侧睾丸坏死已切除1例，右睾丸异位于左阴囊1例。

10例染色体异常DSD患儿HtSDS为(-0.52±2.23);身高小于身高数值表P25者占60.0%(6例)，与正常儿童比较差异有统计学意义(P=0.048);身高小于身高数值表P50者占70.0%(7例)，与正常儿童比较差异无统计学意义(P=0.766)。

2.2.3 46，XX DSD与身高关系 3例46，XX DSD患儿中，2例(表1例4和7)为卵巢/睾丸发育异常DSD，身高分别位于身高数值表P10～P25和P3～P10;1例为46，XX性反转，身高位于身高数值表P25～P50。

2.3 HCG试验反应与身高的关系 125例病因不明DSD患儿行HCG试验。①HCG试验反应良好78例，HtSDS为-4.48～4.42，身高小于身高数值表P25和P50者分别占32.0%(25例)和39.7%(31例);②HCG延长试验反应良好14例，HtSDS为-2.72～5.14，身高小于身高数值表P25和＜P50者分别占50.0%(7例)和78.6%(11例);③HCG试验反应不良33例，HtSDS为-2.65～3.00，身高小于身高数值表P25和P50者分别占45.4%(15例)和21.2%(7例)。上述3种不同HCG试验结果的身高小于身高数值表P25比例差异无统计学意义(P=0.246)，但身高小于身高数值表P50比例差异有统计学意义(P=0.000)。

2.4 双向性腺DSD患儿的身高情况 8例双向性腺DSD患儿染色体、B超(或病理)、骨龄、HCG试验和身高情况见表1。HtSDS为(-1.41±1.89)。身高小于身高数值表P25和P50者分别占62.5%(5例)和87.5%(7例)，与正常儿童比较差异均无统计学意义(P分别为0.151和0.240)。

表1显示8例双向性腺DSD患儿7例行HCG试验，例2和5 HCG标准试验反应良好，染色体均为46，XY，患儿身高分别位于身高数值表P25～P50及P50～P75;5例为HCG试验反应不良。2例小于身高数值表P3，2例位于身高数值表P3～P10，1例位于身高数值表P25～P50。

表1 8例双向性腺DSD患儿的性染色体、B超(或病理)、骨龄、HCG试验及身高情况Tab 1 Characteristics of ovotesticular DSDs(8 cases)

3 讨论

目前仅有少数DSD有分子水平上的特异性诊断［6］，本文仅对DSD进行临床分类，并未进行病因分子生物学研究。另外需要说明的是，本文所纳入的DSD患儿均为因性发育异常就诊，身高偏矮，面容无幼稚，IGF-1均正常，骨龄无显著落后，不考虑GHD，故未行生长轴评价。目前DSD的病因除基因突变外，还与其他因素相关。有文献报道尿道下裂DSD患儿有家族史者占4%～7%［7，8］。本研究中有家族史者占9.8%，提示家族遗传在DSD发病中的作用。文献报道［9，10］母亲在孕前或孕期接触过己烯雌酚、氯米芬等会影响胎儿的正常发育。孕期补充孕酮，尤其会妨碍睾酮的生成，或影响睾酮向双氢睾酮转化［11］。本研究中19例(12.4%)患儿母亲在孕早期使用过孕酮类保胎药，提示对于孕早期的先兆流产，使用孕酮类保胎药，应警惕DSD的问题，但需要进一步大样本或流行病学调查以确定。

本研究中134例进行了染色体检查，以46，XY DSD为主(90.3%)，染色体异常 DSD 10例，仅有3例为46，XX DSD。提示性染色体异常和46，XX仅占病因不明DSD的少部分病因。本研究中46，XY DSD以各类小阴茎表现最多见，其中以小阴茎合并尿道下裂最多(32.2%)，其次为小阴茎合并睾丸异常(15.7%)。单纯睾丸异常、尿道下裂及其与小阴茎合并的复杂现象均较少见。文献报道大部分46，XY DSD病因不明，因为DSD除SRY基因突变外，睾丸决定因子亦与 DAX-1、SF-1、WNT4、SOX3、LHX9 及 FOG-2 等基因有关［6，12，13］。有报道 SF-1 基因杂合突变是 46，XY DSD(睾丸异常、小阴茎)较常见的病因［14，15］。

进一步分析身材矮小的相关因素，发现隐睾或睾丸发育不良、HCG试验的反应与身高状况有关，结果提示46，XY DSD患儿的身高与正常儿童相比，身高小于身高数值表P25和P50的比例明显增高，即身高属于正常偏矮的比例较多。在染色体异常或双向性腺DSD患儿中，存在身高偏矮的现象，而且HtSDS水平较46，XY DSD更低。提示Y染色体以及睾丸发育异常可对身高起到一定的作用。

有文献报道［3，4］，染色体核型异常、性腺发育不良及DSD患儿早期的性腺切除术后所致的完全性性激素缺乏，是导致 DSD患儿身材矮小的主要原因。Tosson等［2］和Chang等［3］报道了 45，X/46，XY DSD 患儿的矮身材情况，部分DSD患儿在婴儿期即可表现为生长迟缓，在青春期生长减速，而不出现正常人群的生长突增现象。而青春期的生长不足可能与男性化不足有关。提示在适当时机给予适量的性激素替代治疗对于DSD患儿的生长有促进作用。本课题组前期观察十一酸睾酮治疗小阴茎患儿的疗效［16］，使用雄激素未对患儿身高产生不良影响，支持DSD小阴茎患儿性激素治疗的观点。同时本研究显示DSD患儿多具有身高受损，且与睾酮产生受损相关，本文125例病因不明DSD患儿行HCG试验，反应良好、延长试验反应良好和反应不良患儿，身高小于身高数值表P50比例差异有统计学意义(P=0.000)，提示HCG试验反应良好者(即睾酮产生能力较好)，身高小于身高数值表P50和P25的比例较低，提示睾丸发育、睾酮产生能力可能对婴幼儿和儿童的生长起到了一定作用。睾酮从胎儿期就开始影响胎儿的体格生长，睾酮分泌不足可引起身材矮小［3，4，17］;HCG 试验反应不良的DSD患儿睾酮受损带来了对身高更为严重的影响，同时，此结果也为早期使用雄激素替代治疗的合理性提出了佐证。

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