叶酸、甲钴胺与尼莫地平合用对脑小血管病所致认知功能障碍的疗效观察

于怀成 石小晶 杨文军 张春荣 李霜梅

在脑血管病中缺血性脑血管病占70%左右，而由脑小血管病所致的缺血性脑血管病西方国家统计占25%左右，我国对北京地区的调查发现，腔隙性脑梗死占缺血性卒中类型的46%［1］。小动脉位于脑血液循环的终末端，其病变会造成相应脑组织持续和进展的营养不良性损伤，可造成轻度认知功能损害并发展至痴呆。尼莫地平对脑小血管病所致认知功能障碍有肯定的疗效，本文旨在讨论叶酸、甲钴胺与尼莫地平合用对脑小血管病所致认知功能障碍的疗效，报告如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料 选择2008年7月至2012年6月我院神经内科住院患者165例，都经颅脑MRI检查，符合脑白质疏松、腔隙性脑梗死、脑微出血等，符合脑小血管病所致的缺血性卒中的诊断标准，并且都伴有认知功能障碍，认知功能障碍采用蒙特利尔(MoCA)认知评估量表(北京版)［2］进行评分，MoCA评分均≤25分。患者随机分为2组，治疗组88例:男50例，女38例;年龄(60±4)岁;受教育程度(9．2±1．6)年;MoCA 评分(19．5±2．8)分;伴高血压69例，糖尿病22例，血脂异常31例，冠心病24例，吸烟19例，饮酒10例。对照组77例:男46例，女31例;年龄(61±4)岁;受教育程度(8．7 ±2．0)年;MoCA评分(20．1±2．9)分;伴高血压 54例，糖尿病20例，血脂异常29例，冠心病17例，吸烟13例，饮酒14例。2组患者在年龄、性别、受教育程度、既往病史等方面差异无统计学意义(P＞0．05)，具有可比性。

1．2 方法 治疗组给予甲钴胺 500 μg，3次/d，口服;叶酸5 mg，1次/d，口服;尼莫地平30 mg，3 次/d，口服。对照组给予尼莫地平30 mg，3次/d，口服。

1．3 观察指标 治疗前给予MoCA量表评分，4个月后进行随访，再次给予MoCA量表评分，观察认知功能改善情况。同型半胱氨酸水平的测定采用西门子2400检测仪，应用酶法进行测定。药物不良反应记录血、尿常规检查，心、肝、肾功能检查及其他不适。

1．4统计学分析应用SPSS 12．0统计软件，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验，计数资料采用χ2检验，P ＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 2组患者MoCA量表评分比较 治疗前2组患者MoCA量表评分比较差异无统计学意义(P＞0．05)，治疗后4个月2组患者MoCA量表评分比较差异有统计学意义(P＜0．05)。见表1。

表12组患者MoCA评分比较分，±s

表12组患者MoCA评分比较分，±s

注:与对照组比较，*P ＜0．05

个月对照组(n=77)组别 治疗前 治疗后4 20．1 ±2．9 22．3 ±3．6治疗组(n=88) 19．5 ±2．8 25．0 ±2．4*

2．2 2组患者同型半胱氨酸水平比较 治疗前2组患者同型半胱氨酸水平比较差异无统计学意义(P＞0．05)，治疗后2组患者同型半胱氨酸水平比较差异有统计学意义(P＜0．05)。见表2。

表22组患者同型半胱氨酸水平比较分，±s

表22组患者同型半胱氨酸水平比较分，±s

注:与对照组比较，*P ＜0．05

个月对照组组别 治疗前 治疗后4 26±9 26±7治疗组 28±6 19±4*

2．3 不良反应比较 各项指标均无明显异常，只有少数患者出现了面色潮红，头胀等不适，不影响治疗，均未造成患者停药。

3 讨论

脑小血管病是指由小动脉、微动脉、毛细血管、小静脉病变引起的疾病［3］，但目前广泛认为的脑小血管病是指由小动脉及微动脉血管病。对于其血管直径的范围目前仍有争议，国内学者认为其直径为30～300 μm，而国外学者认为直径为100～400 μm［4］。其病理学表现为纤维素样坏死、透明样变性、出血、闭塞等，不同于动脉粥样硬化［1］。脑小血管病包括腔隙性脑梗死、Binswanger脑病，伴有皮质下脑梗死和白质脑病的常染色体显性遗传脑动脉病(CADASIL)和淀粉样变性脑动脉病(CAA)。脑小血管病可导致认知功能障碍，已被许多研究证实［5］。脑小血管病导致认知功能障碍的机制:(1)单一小动脉阻塞导致散在的腔隙性梗死，皮质下白质受损;(2)由于小动脉狭窄和低灌注同时影响多条血管，导致2个或多个动脉的边缘带缺血，使侧脑室和深部白质受损。腔隙性脑梗死或深部白质破坏了额叶-皮质下环路，导致认知功能损害甚至痴呆［6］。多项研究证实，高同型半胱氨酸是阿尔茨海默病(AD)和血管性痴呆(VD)的独立危险因素［7］。高同型半胱氨酸水平对认知功能损害的机制尚不完全清楚，可能通过对脑血管的损伤或者直接的神经毒性机制引起了认知功能的损害，可能通过损伤血管内皮细胞、导致氧化应激、激活血小板、影响脂代谢，促进血管平滑肌细胞增殖及蛋白质同型半胱氨酸化等机制导致脑内小动脉粥样硬化，造成脑白质疏松症、脑缺血坏死、脑萎缩等。高同型半胱氨酸还能够促进神经元的凋亡、提高神经元对兴奋性毒物敏感性、影响神经传导功能，这些均与认知功能改变有关［8］。

尼莫地平属于二氢吡啶类钙通道阻断剂，其脂溶性高，易于通过血-脑屏障，能够选择性作用于脑血管，它既能抑制细胞内钙从钙库释放，也能抑制异常的钙离子内流，缓解细胞内钙超载，从而对缺血性神经损伤有保护作用［9］。同时它可以减少脑血管周围组织常见的纤维变性和脂质沉积的发生，亦可有效改善血管性、退行性、混合性痴呆患者的认知功能。

本结果显示叶酸及甲钴胺联合尼莫地平组对脑小血管病所致的认知功能的改善程度明显好于单独使用尼莫地平。甲钴胺为活性维生素B12，易于通过血-脑屏障进入神经元，通过甲基转化反应促进核酸、蛋白质、脂质代谢，甲钴胺还参与和促进髓鞘的主要成分——磷脂的合成，修复损伤神经元，甲钴胺还参与乙酰胆碱的生物合成。通过增强神经内核酸和蛋白质的合成，帮助修复损伤的髓鞘，甲钴胺还可直接转入神经元，促进轴浆蛋白质的合成，使轴突受损区域再生，加速突触传递恢复，因此改善认知功能。本试验显示甲钴胺与叶酸合用可降低同型半胱氨酸水平。因此可以改善认知功能。

总之，甲钴胺通过修复损伤的神经元、神经组织，参与乙酰胆碱的生物合成来改善认知功能。而高同型半胱氨酸血症已被证实为动脉硬化，脑血管病及认知功能障碍的独立危险因素。甲钴胺加叶酸可降低同型半胱氨酸的水平，因此可以改善认知功能障碍，叶酸、甲钴胺联合尼莫地平对认知功能的改善作用明显优于单独使用尼莫地平，而且用药安全，无不良反应的发生。

1 张薇薇．脑小动脉病．中华老年心脑血管病杂志，2009，11:939-940．

2 Nasreddine ZS，Phillips NA，Bedirian V，et al．The montreal cognitive assessment，MoCA:a biref screenin tool for mild cognitive impairment．J Am Geiratr Soc，2005，53:695-699．

3 Schmidtke K，Hull M．Cerebral Small vessel disease:How does it progress．J Neurol Sci，2005，229-230:13-20．

4 Arboix A，marti-Vilalta JL．Lacumar atrocke．Expert Rev Neurother，2009，9:179-196．

5 Lam A，Hamiltion-Bruce MA，Jannes J，et al．Cerebral small Vessel disease:genetic risk assement for prevention and treatment．Mol Diagn Ther，2008:145-156．

6 李舜伟．小卒中大麻烦:关于脑血管病解决之道的思考．中国医学论坛报，2011-02-12．

7 Schafer JH，Glass TA，Bolla KI，et al．Homocysteine and cognitive fun ction in a population-based study of older adults．J AM Gen’-ATR SOC，2005，53:381-388．

8 刘险峰，张国华．同型半胱氨酸与轻度血管性认知障碍．国际脑血管病杂志，2007，15:762-765．

9 Asanot T，IKegaki I，Sotoh S，et al．Blockade of in tracellular actions of calcium may protece against ischemic damage totheger bilbrain．Br pharmacol，1991，103:1935-1938．