三阴性乳腺浸润性导管癌的MRI影像学表现

刘芮 杨文涛 岳磊 彭卫军 顾雅佳

复旦大学附属肿瘤医院放射诊断科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032

乳腺癌是一种高度异质性肿瘤，不同亚型具有不同生物学行为、临床病理特点，且对治疗的反应也不同，因此预后有显著差异。三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）指雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）及人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）均为阴性的乳腺癌，最常见组织学类型为非特殊类型浸润性导管癌。其生物学特征不同于其他类型乳腺癌，侵袭性强，复发转移率高，生存率低。内分泌药物及分子靶向药物治疗三阴性乳腺癌无效，因此主要依靠化疗。尽管已对三阴性乳腺癌的临床和病理特性进行了非常广泛的研究，但其影像学特征报道少见。本研究通过回顾性分析78例三阴性浸润性导管癌患者的MRI影像学表现，并与同期非三阴性浸润性导管癌比较，旨在探讨三阴性乳腺癌的MRI诊断价值，为术前诊断提供更多信息，协助选择合理治疗计划和评估患者预后。

1 资料和方法

1.1 临床资料

回顾性分析2011年1月—2012年12月于本院行3.0T MRI扫描的乳腺癌患者共234例，所有病灶均手术获得病理学及免疫组化证实。

1.2 仪器和方法

1.2.1 仪器和参数使用GE公司Signa EXCITE HDx 3.0T磁共振扫描仪，HD8通道乳房相控线圈。MRI增强对比剂：对比剂采用钆喷酸葡胺（gadolinium diethylenetriamine-pentaacid，Gd-DTPA），剂量为0.2 mmol/kg体重，采用高压注射器经手背静脉注入，流速为2.0 mL/s，注射完毕后追加10 mL生理盐水冲洗管内残留的Gd-DTPA。

1.2.2 检查方法检查体位及扫描范围：患者取俯卧位，双侧乳房自然悬垂于线圈内，扫描范围包括双侧乳房及腋窝区。扫描序列：常规包括快速自旋回波（fast spin echo，FSE）T1WI轴面：TR 480～960 ms，TE 10 ms；FSE T2WI加脂肪抑制轴面：TR 2500～3800 ms，TE 90～110 ms，层厚4～5 mm，层隔1 mm，矩阵320×160；或轴面短时间反转恢复（short time inversion recovery，STIR）T2WI：TR 4500～5000 ms，TE 45～50 ms。增强应用针对乳腺优化的并行采集三维乳腺评估容积成像（volume imaging for breast assessment，VIBRANT）进行双乳轴面或矢状面多期动态扫描，分别于注药前、注药后连续采集4～7次。

1.2.3 MRI评价参照乳腺影像报告和数据系统（Breast Imaging Reporting And Data System, BIRADS）标准，描绘病灶在T2WI及增强序列上的形态学特征，以增强后第2或3个时间点进行观察。包括病灶形态（非肿块/肿块），若为肿块，则继续从肿块形状（圆形/卵圆形/分叶状/不规则形）、边缘（光滑/不规则/毛刺）、内部强化特征（均匀/不均匀/环形）等方面进行分析，同时记录病灶数目（单灶/多灶）；若为非肿块，则分析病灶分布形式（段样/区域样/弥漫）、内部强化特征（不均匀/点簇状/网状）。在T2WI上记录病灶信号特点（低或等/高/高亮），其中低或等、高信号以周围腺体为标准，而高亮信号是指达到水的信号强度。所有病例均由2名有经验的影像科医师采用双盲法进行读片并作出诊断，如意见不同则通过讨论达成共识后记录。

1.2.4 标本采集及染色 ①苏木精-伊红（hematoxylineosin，HE）染色：所有标本均经4%中性甲醛固定、石蜡包埋、5μm厚切片，后行HE染色。②免疫组化染色及其结果判定：所用单抗试剂ER、PR和HER-2均为Dako公司产品。ER、PR主要以细胞核内有棕色颗粒为阳性细胞，≥10%肿瘤细胞着色为阳性；HER-2以细胞膜染色为棕黄色以上为阳性细胞，根据美国临床肿瘤协会和美国病理学医师学院2006年12月11日发布的HER-2检测临床实践指南[1]，HER-2免疫组化染色0或1+者判定为阴性，3+者判定为阳性，2+者用荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization，FISH)进行验证，FISH结果阳性判定为阳性，反之则判定为阴性。ER、PR及HER-2均为阴性者定义为三阴性乳腺癌（三阴性组），其他定义为非三阴性乳腺癌（非三阴性组）。为检测肿瘤增殖情况，同时检测Ki-67，其主要定位于细胞核。阳性表达为细胞核内着色棕色颗粒，以阳性细胞所占比例作为判断标准。

1.2.5 统计学处理所有数据由Excel 2003录入，采用SPSS16.0统计软件进行分析。计量资料首先采用单样本K-S拟合优度检验及Levene方差齐性检验，检验样本的正态性及方差齐性。三阴性乳腺癌与非三阴性乳腺癌两组之间MRI影像学特征比较采用χ2检验和Fisher确切概率法分析。用t检验分析两组病灶、年龄、Ki-67差异有无统计学意义。通过Logistic回归分析鉴别三阴性乳腺癌的诊断因素，绘制受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC），并计算线下面积（area under the curve，AUC）。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床及病理特点

两组除Ki-67表达程度差异有统计学意义外，其余指标均无统计学差异（表1）。

表1 三阴性乳腺癌与非三阴性乳腺癌的临床及病理特点对比

2.2 MRI形态学表现

2.2.1 单因素分析结果两组病灶形态比较见表2，三阴性乳腺癌更易表现为肿块样强化，两组差异有统计学意义（P=0.035）。非肿块型病灶比较见表3，无论在分布、内部强化特点还是T2WI信号强度上，两组差异均无统计学意义。比较两组呈肿块表现的病灶，病灶大小、个数及肿块形态，差异无统计学意义（P＞0.05），但增强后的肿块边缘、内部强化特点不同（P均＜0.001）。三阴性乳腺癌的肿块边缘多光滑，更易表现为环形强化，在T2WI上更易表现为高亮信号（P＜0.001，表4）。

表2 三阴性乳腺癌与非三阴性乳腺癌的MRI形态对比

表3 非肿块型TNBC与非肿块型NTNBC的MRI特点对比

2.2.2 多因素分析结果对单因素分析有统计学意义的参数进行Logistic回归分析，结果显示肿块边缘、肿块内部强化特点是判断三阴性乳腺癌的诊断因素，比值比（odd ratio，OR）值分别为3.279、4.577，95%可信区间分别为1.778～6.045、2.335～8.975。

2.2.3 ROC曲线绘制肿块边缘、肿块内部强化特点及多参数回归模型的ROC（图1），AUC分别是0.710、0.755、0.813，95%可信区间分别是0.631～0.788、0.674～0.835、0.744～0.882。通过ROC形态及AUC证实，多参数检测对预测三阴性乳腺癌有一定的临床意义。

表4 肿块型三阴性乳腺癌与非三阴性乳腺癌的MRI特点对比

3 讨论

乳腺癌是一种高度异质性的恶性肿瘤，分子分型与疾病转归、患者预后及治疗反应密切相关。乳腺癌ER、PR及HER-2状态，p53等癌基因或抑癌基因的表达情况在一定程度上反映乳腺癌的生物学行为及患者预后。

三阴性乳腺癌占乳腺癌的10%～17%[2-3]，因其不表达ER、PR及HER-2，对内分泌治疗及HER-2靶向药物治疗无效，尽管化疗有一定效果，但其总体预后劣于非三阴性乳癌患者，成为目前研究的热点。

三阴性乳腺癌多发生于绝经前年轻女性。本组研究显示，三阴性乳腺癌组年龄较非三阴性乳腺癌组平均年龄偏小（50.1岁 vs.51.8岁），但两组间差异无统计学意义（P=0.259），与文献报道接近[4-5]。三阴性乳腺癌常伴有易感基因BRCA1突变[6]，提示有家族遗传倾向。与非三阴性乳腺癌相比，本组三阴性乳腺癌有乳腺癌家族史所占比例较高（7.7%vs.12.8%），但差异无统计学意义。

三阴性乳腺癌中，除浸润性导管癌最常见外，还有少数特殊组织学类型：化生性癌、腺样囊性癌、髓样癌、小叶癌及分泌性癌等[7]。本组就最常见病理类型进行讨论。在观察的多个病理学指标中，仅Ki-67表达差异有统计学意义。Ki-67是一种与增殖细胞相关的核抗原，是近年来认为更能有效评估肿瘤细胞增殖活性的重要标记。研究发现，Ki-67表达对乳腺癌预后判断有重要意义[8-9]。Ki-67表达高时，预后较差[10-11]。本组三阴性乳腺癌患者Ki-67表达程度较高，从病理学角度提示预后较差。本组研究中，三阴性乳腺癌组与非三阴性乳腺癌组淋巴结转移率差异无统计学意义（P=0.124），这可能由于非三阴性乳腺癌中混杂有较好预后的腔面型及预后差的HER-2过表达型，从而造成差异不明显。

目前关于三阴性乳腺癌的MRI影像表现报道较少。本研究发现，三阴性乳腺癌病灶更容易表现为肿块样强化（P=0.035），肿块边缘光滑（P＜0.001），且常见环形强化（P＜0.001）；在T2WI上更容易表现为高亮信号（P＜0.001）（图2、3），这与以往研究结果类似[12-13]。结合文献报道，此种改变可能与病灶中心坏死及纤维化有关，也可能与病灶中心瘢痕形成、病灶中心与边缘纤维化程度的差异、细胞间基质及炎症反应等因素有关[14-16]；同时证明三阴性乳腺癌边缘微血管分布密集，间接反映其侵袭性强[17]。

以前对三阴性乳腺癌的MRI影像学表现的研究均采用单因素分析方法，仅凭单因素测量指标诊断，往往不够全面，灵敏度较低。本研究在单因素分析基础上，加入多因素分析方法，综合利用多项指标作出诊断，提高正确诊断率，并运用ROC评估单因素及多因素观测的诊断效能。本研究对单因素分析中有统计学差异的变量进行Logistic回归分析，但单因素分析中有意义的变量并没有全部进入多因素回归模型中，只有边缘、内部强化特点进入模型。边缘光滑、环形强化的浸润性导管癌患者诊断为三阴性亚型的分别是非三阴性亚型的3.279、4.577倍。ROC证实，结合病灶边缘及内部强化特征比单因素评估有更大的诊断效能。

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