阿德夫韦酯联合肝络欣丸对慢性乙肝患者血清炎性细胞因子的影响

郎晓林 吴立海 贾春辉

据统计，全球有超过3．5亿人是CBD病毒(HBV)携带者，我国约有1．2亿人为HBsAg慢性携带者［1］。机体免疫的平衡与CHB的发病密切相关，HBV作用于机体后，免疫细胞在清除HBV的同时也对肝细胞产生损伤作用，因此加重肝脏的炎性反应，使肝脏发生纤维化甚至有发生癌变的可能。在此过程中有两类细胞因子发挥作用，一类为促炎因子，如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)等;另一类为抑炎因子，如白介素-4(IL-4)、白介素-10(IL-10)等，其中IL-10在所有的抑炎因子中作用最为突出［2］。CHB治疗的关键是抗病毒治疗。本研究通过阿德夫韦酯(ADV)联合肝络欣丸治疗CHB与单用ADV治疗CHB的疗效对比，从抗病毒和提高机体抵抗感染能力探讨CHB患者应用ADV并肝络欣丸治疗CBD的机制。

1 资料与方法

1．1 一般资料 选择我院2010年2月至2012年10月感染科CHB患者76例，CHB的诊断符合中华医学会感染病学分会和肝病学分会2005年联合制定的《慢性乙型肝炎防治指南》中的标准［3］。患者随机分为2组，每组38例。对照组男20例，女18例;联合用药组，男24例，女14例，2组患者治疗前一般指标具有均衡性。

1．2 药品、试剂与仪器 阿德夫韦酯片(10 mg/片，葛兰素史克公司);肝络欣丸(中港台资山西旭洲制药有限公司生产)。ELISA试剂盒(深圳芬德生物技术有限公司);肝功能指标检测(CX7型全自动生化分析仪，美国beckman公司，试剂由beckman公司提供)。HBV DNA荧光定量试剂盒(广州达安基因股份有限公司)。

1．3 治疗方法 对照组口服阿德夫韦酯10 mg/d，1次/d。联合用药组口服阿德夫韦酯同时口服肝络欣丸12 g/次，3次/d，根据《慢性乙型肝炎防治指南》中的规定确定疗程。

1．4 观察指标 肝功能指标:丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBIL);HBV DNA定量;血清炎性因子TNF-α、IL-6和IL-10含量测定。

1．5 血清样品制备 取患者入组前1 d和疗程结束后空腹静脉血5 ml，3 000 r/min离心后取血清，置－80℃冰箱保存待检。

1．6统计学分析应用SPSS 13．0统计软件，计量资料以±s表示，采用t检验，P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 2组血清HBV DNA水平和肝功能指标比较 2组治疗前肝功能指标ALT、AST、TBIL和血清HBV DNA水平差异无统计学意义(P＞0．05)。治疗后2组患者肝功能指标ALT、AST、TBIL和血清HBV DNA水平均显著降低(P＜0．05);与对照组比较，联合用药组治疗后肝功能指标ALT、AST、TBIL和血清HBV DNA水平显著降低(P ＜0．05)。见表1。

表1 2组血清HBV DNA水平和肝功能指标比较

2．2 2组血清TNF-、IL-6和IL-10含量比较 2组患者治疗后血清TNF-α、IL-6含量均显著降低，IL-10含量显著升高(P＜0．05);与对照组比较，联合用药组治疗后患者血清TNF-α、IL-6含量显著下降，IL-10含量显著升高(P＜0．05)。见表2。

2．3 不良反应 治疗期间未发现与使用ADV相关的肾功能损害，对照组有2例患者出现乏力、恶心、腹胀、腹痛;联合用药组有1例患者出现恶心、消化不良、腹泻，但均能耐受，没有患者因不良事件而终止治疗。

表2 2组患者血清TNF-α、IL-6和IL-10水平比较

3 讨论

CHB的防治必须在清除HBV病毒的同时不破坏或改善机体抗免疫力。因此，选择联合用药，即采用合适的抗病毒药物同时辅以调整机体免疫力的药物，会起到比单用抗病毒药物更好的效果［4］。阿德夫韦酯是一种口服核苷类抗HBV药物，可竞争性抑制HBV多聚酶从而终止其DNA链的延长，从而使CHB患者病毒学和肝功能指标得到明显改善。肝络欣丸以扶正祛邪为治则，强调益气补肾法，具有清热利湿、解毒退黄之功效，用于各类肝炎、肝硬化的治疗。有报道肝络欣丸具有抑制病毒、保肝护肝、双向调节免疫、促进肝细胞再生的作用［5］。

TNF-α是主要由激活的单核巨噬细胞分泌产生的小分子蛋白，其在体内细胞因子网络中起重要调节作用，它可刺激机体产生IL-6等炎性反应介质，参与多种疾病的病理生理过程［6］。IL-6是诱导前体细胞向Th2细胞分化的直接刺激因子，其在CHB的进程中可导致机体细胞免疫功能的降低［7］。IL-10为免疫抑制因子，主要由Th2细胞、活化的B细胞、单核细胞、巨噬细胞分泌，其可通过抑制多种细胞合成其他细胞因子而发挥下调炎性反应，拮抗促炎介质的作用。

本结果显示:治疗后2组患者血清HBV DNA水平和肝功能指标TBIL、AST、ALT均显著下降(P ＜0．05)，且联合用药组治疗后肝功能指标和HBV DNA水平较对照组明显下降(P＜0．05)。表明阿德夫韦酯联合肝络欣丸能进一步提高CHB患者抗HBV的疗效。本结果还显示，联合用药组治疗后较对照组治疗后血清TNF-α、IL-6含量显著降低，IL-10含量显著升高，提示ADV联合肝络欣丸治疗可以促进机体免疫功能的恢复，增强机体抗HBV的能力，为机体清除病毒创造条件。

综上所述，阿德夫韦酯联合肝络欣丸治疗CHB能够抑制血清中TNF-和IL-6的释放，促进血清中IL-10的释放，提高患者的免疫功能，增强机体清除病毒的能力。两药联合应用疗效好且无明显不良反应，值得推广应用。

1 朱丽坤．乙型肝炎患者免疫球蛋白的检测意义．河北医药，2012，34:284-285．

2 Miyazoe S，Hamasaki K，Nakata K，et al．Influence of interleukin-10 gene promoter polymorphisms on disease progression in patients chronically infected with hepatitis b virus．Am J Gastroenterol，2002，97:2086-2092．

3 中华医学会肝病学分会、感染病学分会．慢性乙型肝炎防治指南．中华传染病杂志，2005，23:421-431．

4 姚琰．赵红兵肝络欣丸对慢性乙型肝炎患者免疫功能的影响．中西医结合肝病杂志，2009，19:366-367．

5 王旭中，时贞平，王玉玺．肝络欣丸的临床应用．中国中医基础医学杂志，2007，13:784-785．

6 范再英．慢性乙型肝炎患者血清细胞因子水平的检测及意义．检验医学与临床，2009，6:31-33．

7 Guillot C，Coathalem H，Chetritt J，et al．Lethal hepatitis after genltransferof IL-6 in the liver is independent of immune responses and dependent on apoptosis of hepatocytes:a rodent model or IL-6-induced hepatitis．J Immunol，2001，166:5225-5235．