刘 娥
(荆楚理工学院化工与药学院,湖北 荆门 448000)
作者简介:刘娥(1980-),女,湖北广水人,讲师,研究方向:化学药物的合成,E-mail:liue2011@126.com。
doi
:10.3969/j.issn.1672-5425.2013.12.010
7-羟甲基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成
刘 娥
(荆楚理工学院化工与药学院,湖北 荆门 448000)
以6-氨基-3-吡啶甲酸为起始原料,经过酯化反应、环合反应、还原反应得到7-羟甲基咪唑并[1,2-a]吡啶,总收率为42%。
7-羟甲基咪唑并[1,2-a]吡啶;6-氨基-3-吡啶甲酸;合成
咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物是一类具有广泛用途的含氮稠杂环化合物。许多药物结构中因引入了咪唑并[1,2-a]吡啶而具有广泛的生物活性,如抗肿瘤、抗病毒、抗炎等[1],咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物因此受到药物化学家们的关注,咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物的分子设计、合成及活性检测也成为研究热点[2,3]。
作者在相关文献的基础上,设计合成了7-羟甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(Ⅰ),以期能为下一步药物的分子设计及药理实验奠定基础。
7-羟甲基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成路线如图1所示。
(Ⅱ) (Ⅲ) (Ⅰ)图1 7-羟甲基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成路线Fig.1 Synthetic route of imidazo[1,2-a]pyridine-7-ylmethanol
1.1 试剂与仪器
所用试剂均为化学纯。
YRT-3型熔点仪(温度计未校正),天津天大天发科技有限公司;RE-5298型旋转蒸发仪,上海亚荣生化仪器厂;DPX-400型核磁共振仪(CDCl3为溶剂,TMS为内标);Agilent 1100型液相色谱仪。
1.2 方法
1.2.1 6-氨基-3-吡啶甲酸甲酯(Ⅱ)的合成
(五)职能拓展,能力素质要求高。调整改革后的省军区系统,在保留国防动员、兵员征集、国防教育、国防设施保护、双拥工作主要职能的基础上,又拓展了军民融合协调和老干部服务管理保障两项职能,职能任务更加宽泛,特别是省军区融入战区作战指挥链后,统筹协调军地力量参与信息化条件下联合作战,面向三军搞好动员保障,组织指挥后备力量遂行应急应战等任务更加繁重。这就要求省军区系统广大官兵,既要懂平时动员建设、又要懂战时联合指挥,既要会抓部队管理、又要善于沟通协调,既要熟悉陆军部队、又要了解其他军种,既要精通军事业务、又要知晓地方经济。
在500 mL三颈烧瓶中依次加入6-氨基-3-吡啶甲酸(10 g,72.5 mmol)和甲醇100 mL,缓慢滴加二氯亚砜(34.2 g,0.29 mol),温度控制在0 ℃。滴完后将混合物加热至80 ℃搅拌5 h。反应停止后冷却至室温,将混合物浓缩,将残余物倾入冰水中,在搅拌下加入碳酸钠(7.6 g,0.072 mol)。收集固体,用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取液相,将有机层用无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂。将残余物在真空下干燥,得到黄色固体6-氨基-3-吡啶甲酸甲酯(Ⅱ)。
1.2.2 7-咪唑并[1,2-a]吡啶甲酸甲酯(Ⅲ)的合成
在500 mL三颈烧瓶中依次加入2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(21 g,0.11 mol)、浓盐酸5 mL和水200 mL,将混合物在80 ℃下加热1 h,冷却至室温,备用。另取一烧瓶,加入6-氨基-3-吡啶甲酸甲酯(10.9 g,0.072 mol)和碳酸氢钠(9.07 g,0.11 mol)、甲醇100 mL、水34 mL,保持温度在0 ℃下加入准备好的混合溶液。将反应混合物加热至50 ℃过夜,浓缩,过柱(乙酸乙酯∶石油醚=1∶1),得到黄色固体7-咪唑并[1,2-a]吡啶甲酸甲酯(Ⅲ)。
1.2.3 7-羟甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(Ⅰ)的合成
在-50 ℃下向化合物Ⅲ(4 g,22.7 mmol)的无水四氢呋喃(250 mL)溶液中缓慢滴加(滴加时间超过30 min)LiAlH4(1.3 g,34.1 mmol)。将反应混合物在-50 ℃下搅拌1 h,然后加入NaOH(50 mL,15%)终止反应,-30~0 ℃下保持30 min。将混合物过滤,滤液用无水硫酸钠干燥,减压蒸馏,得到粗产物,过柱(甲醇∶二氯甲烷=1∶9),得到微黄色固体7-羟甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(Ⅰ)。
2.1 中间体及目标产物表征
6-氨基-3-吡啶甲酸甲酯(Ⅱ),收率95%,1HNMR(CDCl3,400 MHz),δ:8.19~8.17(d,J=5.6 Hz,1H),7.16~7.15(dd,J1=1.2 Hz,J2=5.2 Hz,1H),7.07(s,1H),4.64(s,2H),3.91(s,3H)。
7-咪唑并[1,2-a]吡啶甲酸甲酯(Ⅲ),收率71%,1HNMR(CDCl3,400 MHz),δ:8.37(s,1H),8.18~8.16(d,J=6.8 Hz,1H),7.80(s,1H),7.70(s,1H),4.43~4.35(dd,J1=1.2 Hz,J2=6.8 Hz,1H),3.98~3.96(d,J=5.6 Hz,3H)。
7-羟甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(Ⅰ),收率61.5%,1HNMR(CDCl3,400 MHz),δ:8.39~8.37(d,J=7.2 Hz,1H),7.80(s,1H),7.53~7.52(m,2H),6.91~6.89(dd,J1=1.2 Hz,J2=7.2 Hz,1H),4.67(s,2H)。
2.2 反应温度对酯化反应收率的影响
在酯化反应滴加二氯亚砜的过程中,考察了反应温度对酯化反应收率的影响,结果见表1。
由表1可知,反应温度为0 ℃时,酯化收率达到最高。因此,控制酯化反应滴加二氯亚砜的温度为0 ℃。
表1反应温度对酯化反应收率的影响
Tab.1Effectofreactiontemperatureontheyieldofesterification
2.3 催化剂对酯化反应收率的影响(表2)
表2不同催化剂对酯化反应收率的影响
Tab.2Effectofdifferentcatalystsonyieldofesterification
催化剂酯化收率/%H2SO483无水AlCl385SOCl295
由表2可知,以二氯亚砜为催化剂时,酯化收率达到最高。因此,选择酯化反应催化剂为二氯亚砜。
以6-氨基-3-吡啶甲酸为起始原料,经过酯化反应、环合反应、还原反应得到7-羟甲基咪唑并[1,2-a]吡啶,总收率为42%。
[1] Satoh T,Hanaki N,Kuramochi Y,et al. A new method for synthesis of allenes,including an optically active form,from aldehydes and alkenyl aryl sulfoxides by sulfoxide-metal exchange as the key reaction and an application to a total synthesis of male bean weevil sex attractant[J].Tetrahedron,2002,58(13):2533-2549.
[2] 张睿.咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物的设计、合成以及生物活性研究[D].杭州:浙江大学,2007.
[3] 李兆瑞.咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物及螺吡咯类化合物的合成方法研究[D].青岛:青岛科技大学,2012.
SynthesisofImidazo[1,2-a]pyridine-7-ylmethanol
LIU E
(CollegeofChemicalEngineeringandPharmacy,JingchuUniversityofTechnology,Jingmen448000,China)
Imidazo[1,2-a]pyridine-7-ylmethanol was prepared from 6-amino-3-pyridine formic acid by esterification,cyclization,reduction.The overall yield was 42%.
imidazo[1,2-a]pyridine-7-ylmethanol;6-amino-3-pyridine formic acid;synthesis
O 626.23
A
1672-5425(2013)12-0043-02