邻氟苯磺酰氯的合成研究

李铮铮，桑 伟，滕大为

(青岛科技大学化工学院，山东 青岛 266042)

2013-09-18

作者简介：李铮铮(1987-)，男，江西萍乡人，硕士研究生，研究方向：药物中间体的合成，E-mail：lzz07053218@163.com；

通讯作者：滕大为，教授，E-mail：dteng@qust.edu.cn。

doi

：10.3969/j.issn.1672-5425.2013.12.013

邻氟苯磺酰氯的合成研究

李铮铮，桑 伟，滕大为

(青岛科技大学化工学院，山东 青岛 266042)

以邻氟苯胺为原料，以亚硫酸氢钠替代常用的二氧化硫作为磺化剂，经重氮化和氯磺化两步反应制备邻氟苯磺酰氯，考察了投料方式和亚硫酸氢钠用量对收率的影响，确定适宜的投料方式为：将亚硫酸氢钠分成A、B两部分，先将A部分加入盐酸中，再将B部分和重氮盐溶液同时滴入含A的混合溶液中；邻氟苯胺和亚硫酸氢钠的适宜摩尔比为1∶2。该工艺步骤少、操作简单、对环境友好、对设备要求低，总收率高达84.3%。

邻氟苯磺酰氯；邻氟苯胺；重氮化；氯磺化

邻氟苯磺酰氯是一种重要的药物合成中间体，广泛用于新药合成的研究中[1,2]。邻卤苯磺酰氯的合成路线有三类：(1)以邻氨基苯磺酸为原料，经重氮化、Sandmeyer反应卤代、氯化合成[3]。该路线操作复杂，步骤多，总收率低，且氯化过程中采用五氯化磷作氯化剂，不适合大量制备。(2)以邻卤苯硫酚为原料，经与氯甲基甲醚缩合、氯气氧化氯化合成[4]。该路线复杂，反应不易控制，产物易水解成磺酸，影响收率。(3)以邻卤苯胺为原料，经重氮化后与二氧化硫反应合成[5]。该路线收率较高，已运用于药物合成[6，7]，但操作较繁琐，且反应过程中使用的二氧化硫气体刺激性较强，因此限制了其应用。综合不同方法的优缺点，作者在此对方法(3)进行改进，即以邻氟苯胺为原料，以价廉易得的固体亚硫酸氢钠代替刺激性很强的二氧化硫气体，经亚硝酸钠重氮化与亚硫酸氢钠氯磺化两步反应制备邻氟苯磺酰氯。合成路线如图1所示。

图1邻氟苯磺酰氯的合成路线
Fig.1Syntheticrouteof2-fluorobenzenesulfonylchloride

1 实验

1.1 主要试剂与仪器

邻氟苯胺(分析纯)，上海江莱生物科技有限公司；亚硝酸钠(分析纯)，北京康普汇维科技有限公司；其它试剂均为化学纯。

圆底烧瓶，南京瑞尼克科技；恒压滴液漏斗，上海雅东玻璃制品有限公司；RT系列多点加热磁力搅拌机，上海兴创科学仪器设备有限公司；金属套玻璃温度计，常州常新仪表厂。

1.2 重氮盐的合成

将24 mL浓盐酸和7 mL水加到250 mL圆底烧瓶中，在冰浴搅拌下加入11.1 g(0.1 mol)邻氟苯胺，再滴加3.7 g质量分数为40%的亚硝酸钠溶液，并始终将温度控制在0 ℃，直至反应溶液呈红色，最后加入1.1 g尿素，搅拌均匀，即得重氮盐溶液。

1.3 邻氟苯磺酰氯的合成

向500 mL圆底烧瓶中加入37 mL水和20.8 g亚硫酸氢钠，搅拌均匀后分成A、B两部分。先将A部分加到2.5 g五水硫酸铜和81.4 mL浓盐酸的混合溶液中，冷却至0 ℃；将B部分和上述重氮盐溶液分别转入两个恒压滴液漏斗中，在冰浴冷却下同时滴加到含A的混合溶液中，滴加完毕后继续在0 ℃下搅拌，直至没有气泡产生。反应完毕后，加入乙酸乙酯，分出有机相，水相经乙酸乙酯萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥,过滤,得橘红色液体。冷却,结晶，得产物16.4 g,总收率84.3%(以二氧化硫为磺化剂的收率为62.2%)。

2 结果与讨论

2.1 亚硫酸氢钠用量的确定(图2)

图2 亚硫酸氢钠用量对邻氟苯磺酰氯收率的影响Fig.2 Effect of sodium hydrogen sulfite amount on 2-fluorobenzenesulfonyl chloride yield

由图2所知，亚硫酸氢钠的用量较少时，邻氟苯磺酰氯收率较低；随着亚硫酸氢钠用量的增加，收率逐渐上升；当邻氟苯胺与亚硫酸氢钠的摩尔比为1∶2时，收率达到最高，84.3%；继续增加亚硫酸氢钠的用量，收率基本不变。因此，确定邻氟苯胺与亚硫酸氢钠的适宜摩尔比为1∶2。

2.2 投料方式的选择

改变反应物的投料方式，考察其对邻氟苯磺酰氯收率的影响。设计如下3种投料方式：方式Ⅰ：将盐酸和重氮盐同时滴加到亚硫酸氢钠溶液中；方式Ⅱ：将盐酸和亚硫酸氢钠同时滴加到重氮盐溶液中；方式Ⅲ：将亚硫酸氢钠分成A、B两部分，先将A部分加入盐酸中，再将B部分和重氮盐溶液同时滴入含A的混合溶液中。

实验发现，采用方式Ⅰ投料时，盐酸和亚硫酸氢钠迅速反应生成二氧化硫，并未和重氮盐充分反应就溢出，从而影响到产物的收率；采用方式Ⅱ投料时，由于反应会产生氮气，在滴加时不易控制，而且生成的二氧化硫迅速被氮气带出，也影响到产物收率。投料方式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ的邻氟苯磺酰氯收率分别为43.7%、61.8%、

84.3%，按方式Ⅲ投料的收率最高。因此，选择适宜的投料方式为：将亚硫酸氢钠分成A、B两部分，先将A部分加入盐酸中，再将B部分和重氮盐溶液同时滴入含A的混合溶液中。

3 结论

以邻氟苯胺为原料，以亚硫酸氢钠替代二氧化硫作为磺化剂，经过重氮化和氯磺化两步反应制备邻氟苯磺酰氯，确定适宜的投料方式为：将亚硫酸氢钠分成A、B两部分，先将A部分加入盐酸中，再将B部分和重氮盐溶液同时滴入含A的混合溶液中；适宜的邻氟苯胺和亚硫酸氢钠的摩尔比为1∶2。该合成路线步骤少、操作简单、对环境友好，总收率高达84.3%。

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StudyonSynthesisof2-FluorobenzenesulfonylChloride

LI Zheng-zheng,SANG Wei,TENG Da-wei

(CollegeofChemicalEngineering，QingdaoUniversityofScienceandTechnology,Qingdao266042,China)

2-Fluorobenzenesulfonyl chloride had been synthesized by diazotization and chloro-sulfonation of 2-fluoroaniline using sodium hydrogen sulfite as sulfonating reagent instead of the conventional sulfur dioxide.And effects of feeding method and sodium hydrogen sulfite amount on the yield were investigated.The optimum feeding method was as follows:sodium hydrogen sulfite was divided into two parts,part A was added into hydrochloric acid,part B and the diazonium salt solution were gradually added into the mixture solution containing A,the optimumn(2-fluoroaniline)∶n(sodium hydrogen sulfite) was 1∶2.The process had few steps and simple operation with a total yield as high as 84.3%,which was environmental friendly.

2-fluorobenzenesulfonyl chloride;2-fluoroaniline;diazotization;chloro-sulfonation

O 625.631

A

1672-5425(2013)12-0053-02