Meta分析系列之十五：Meta分析的进展与思考

曾宪涛，田国祥，张超，魏万林

自Karl Pearson于1904年使用Meta分析的方法将不同研究的相关系数进行合并以来[1,2]，Meta分析方法在医学领域得到了广泛的传播与应用，特别是随着循证医学的发展，Meta分析已成为循证决策的良好依据[3]。Meta分析的结果为循证决策提供了重要证据，Meta分析的理论与方法学也随着需求而不断发展。

1 Meta分析相关术语

与Meta分析相关的英文术语有多个，其中文翻译也有多个（表1）。随着对Meta分析本质理解的不断深入，现中文建议使用“Meta分析”，英文为“meta-analysis”。其中，Meta人种学分析（meta-ethnography）与Meta整合（meta-synthesis）用于质性研究，在医学领域中的护理学科中常用[4]。

表1 Meta分析的术语及其中文翻译（非左右一一对应关系）

2 Meta分析的类型

Meta分析从开始的合并P值至今，根据实践需求及统计学方法的突破，已经有了多种类型[2]。从统计学派来讲，有基于经典统计学派的Meta分析方法和基于贝叶斯统计学派的Meta分析方法[5]。在此阐述的Meta分析的类型不按统计学派来划分，可将其划分为表2所示类型。

3 Meta分析的方法

每一种类型的出现，都离不开相应的方法学支持。除了传统Meta分析[2]之外，当前还存在的Meta分析方法有：

①间接证据比较的Meta分析[2,6]；

②合并了直接与间接证据比较的网状Meta分析[2,6]；

③IPD（individual patient data）的Meta分析[2]；

④前瞻性Meta分析（prospective meta-analysis，PMA）[2]；

表2 Meta分析的类型

⑤序贯Meta分析（sequential meta-analysis）或试验序贯分析（trial sequential analysis，TSA）[7-10]。

前4种Meta分析方法已在系列之一中进行了简介，本文简要介绍下TSA。TSA属于序贯Meta分析的两种方法之一，其原理是将Meta分析中纳入的每一个研究视为临床原始试验中的一个研究对象，每一个研究的纳入视为一次期中分析（interim analysis）。其目的有两个：期望及时得到该类试验是否需要继续开展及最大限度的控制Ⅰ类错误（α）。因此，序贯Meta分析是为了克服传统的Meta分析，特别是累积Meta分析的不足，将每次的Meta分析视为一次期中分析，直至出现统计学差异或者试验数目达到期望的样本量。欲进一步了解TSA的读者，请参阅TSA软件的说明书（http://www.ctu.dk/tsa/files/tsa_manual.pdf）及参考文献[7-10]。

4 Meta分析的软件

Meta分析的软件为各类Meta分析的实现提供了重要保证。当前，Meta分析的软件种类繁多，基于的操作系统及其功能也各不相同[11]。表3呈现了当前常见的Meta分析软件。http://www.um.es/metaanalysis/software.php是了解Meta分析软件的较佳网站。

系列之二[11]已经给出了大部分软件的网址；此外，TSA的官方网址为http://www.ctu.dk/tsa/，ADDIS和GeMTC的官方网址为http://drugis.org/home，ITC的官方网址为http://www.cadth.ca/en/resources/about-this-guide/download-software，WinBUGS/OpenBUGS的官方网址为http://www.mrc-bsu.cam.ac.uk/bugs/，StatsDirect的官方网址为http://www.statsdirect.com/Default.aspx，JAGS的官方网址为http://mcmc-jags.sourceforge.net/，Stan的官方网址为http://mc-stan.org/。

5 Meta分析的报告规范

为了提高系统评价和Meta分析的报告质量，研究者制定了相关的报告规范[12,13]。自1999年首个报告规范QUROM（Quality of Reporting of Meta-analyses）[14]研发以来，现已有多种报告规范[15-24]，详见表4。

“提高医疗卫生研究的质量和透明性工作网”（Enhancing the QUAlity and Transparency Of health Research Network，EQUATOR Network；http://www.equator-network.org/）[25]和美国国家图书馆研究报告指南与方案（NLM’s Research Reporting Guidelines and Initiatives: By Organization；http://www.nlm.nih.gov/services/research_report_guide.html）是查找各类研究报告指南的很好的两个资源，读者可以在这两个网站上查阅相关的报告规范及其更新情况。

表3 Meta分析常用软件

6 Meta分析的注册平台

2010年，国际循证医学大家Sharon Straus和David Moher联合发文呼吁所有的系统评价/Meta分析都应该进行注册，以达到减少其发表偏倚、促进制作过程的透明化和合作化的目的[26]。进行注册同时可以提高Meta分析的质量，更能避免重复工作造成的宝贵的人力及物力浪费。

当前，Meta分析可在Cochrane协作网（http://www.cochrane.org/）相关的小组注册[5]，亦可在PROSPERO（International prospective register of systematic reviews；http://www.crd.york.ac.uk/prospero/）注册[27]。两者相比，Cochrane协作网注册更为严格、繁琐，当前只接受随机试验、诊断准确性研究和方法学的Meta分析[17,18]；PROSPERO注册较为简单、审核亦不是很严格，当前接受治疗、预防、诊断、监测、危险因素和遗传关联的Meta分析注册。

7 Meta分析的质量评价工具

制作Meta分析的目的是为了使用。但因制作者的水平良莠不齐，在使用之前需要对Meta分析的质量进行评价。前述的报告规范可以用来对Meta分析的报告质量进行评价[14-24]，但报告质量不等于方法学质量。当前，存在的较为公认的Meta分析方法学质量评价工具有AMSTAR（A measurement tool for the 'assessment of multiple systematic reviews'）量表、OQAQ（Overview Quality Assessment Questionnaire）量表、SQAC（Sacks Quality Assessment Checklist）量表、CASP（critical appraisal skill program）清单和NICE（National Institute for Health and Care Excellence）清单；其中AMSTAR为当前推荐使用的方法学质量评价工具[28,29]。

8 原始研究的质量评价工具

Meta分析是基于原始研究制作的，因此其质量必定受到原始研究的质量影响。根据原始研究的类型不同，其对应的质量评价工具也各不相同。同样，原始研究的质量分为报告质量和方法学质量，其报告质量可以使用报告规范评价[5]，方法学质量则需使用专用的工具。当前，已经研发的有随机对照试验、非随机实验性研究、动物实验、诊断准确性试验、队列研究、病例-对照研究和横断面研究的方法学质量评价工具[29-33]。

9 相关思考

Meta分析理论与方法学的发展，为循证实践及决策带来了更多的证据，但仍有需要完善的地方。

第一，注册平台。当前动物实验的系统评价/Meta分析尚无注册的平台，各国的3Rs（Replacement, Refinement and Reduction）[34]组织均未提供全球性的注册平台。

第二，原始研究的质量评价工具。当前最为成熟的为随机对照试验的方法学质量评价工具。在动物实验的方法学质量评价方面，当前使用的工具主要是为卒中动物实验[32]研发的，尽管可以通过更改有关条目以适用于其他疾病，但尚无普适性的质量评价工具。观察性研究中的描述性研究仍无适宜的质量评价工具。诊断准确性研究的评价工具QUADAS-2[33]仍需进一步简化流程。基因遗传研究、细胞研究及其他体外研究尚缺乏相关的评价工具。

第三，报告规范。当前有较多报告规范，但研发的过程及权威性并不相同。首推Cochrane Handbook[17,18]和PRISMA[15]，CRD’s指南[19]和JBI手册[23]也是较佳的规范。大体来讲，PRISMA适合所有与人体相关的临床与流行病学研究。动物实验尽管已有报告规范[16]，但其权威性较差且有些条目值得商榷。基因遗传研究、细胞研究及其他体外研究尚缺乏相关的报告规范。

第四，证据等级评定。各种类型的Meta分析均可进行证据等级的评定，且不同的组织均给出了相关的规定[3,35]。但因为各种评价工具几乎都是基于研究设计类型制定的，对于合并前瞻性研究（随机试验及前瞻性队列研究）、直接与间接证据的网状Meta分析、合并各种研究设计类型的Meta分析，当前无任何一种证据等级评定工具适用。

第五，软件方面。当前，对于网状Meta分析，仍缺乏一款操作简单、普适性好的友好软件[6]。TSA为随机试验是否获得结论性的结论提供了很好的参考[8,9]，根据其原理，TSA应该可以用于任何有对照组的研究设计，如病例-对照研究，但当前尚未有文献指导如何用于非随机对照试验。

第六，Meta分析的使用。当前，如何有效的应用Meta分析指导实践及决策，仍是需要研究的。根据海恩斯“5S”模型[36,37]，当前只做到了第四层“综合证据”，如BMJ Clinical Evidence；第五层“计算机决策支持系统”尚待研发。而第五层恰恰是临床医务工作者进行循证实践最为需要的。

10 结语

因为需求而产生，因为不完善而不断发展。Meta分析的出现至今，是一个随着需求不断更新及完善的发展过程。因此，即便当前已十分成熟的方面随着实践的不断深入仍有需要研发提高的地方。不管未来如何，当前我们要做的是，制作Meta分析时应根据推荐的报告规范进行；并不断跟进Meta分析的相关进展，及时地学习、思考、研究。

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