风险比在生存资料Meta分析中的应用

王权，何曦冉，蒋林，王启荣，田金徽，杨克虎

Meta分析可增加效应量的强度，增强结果的精确性，得出更加可靠的结论，为临床提供参考的信息；同时还可分析不同研究间的差异甚至产生新的假设[1]。

Meta分析依据其数据的来源可分为三类：基于原始研究结果的Meta分析、基于Meta分析的再分析以及基于个体患者资料的Meta分析（即IPD Meta分析）。不管何种Meta分析，选择恰当的效应指标都是一个重要环节。

生存资料若单纯以事件发生率的比值作为测量指标并不足以描述真正事件发生时间的全过程。风险比（Hazard Ratio，HR）是一种专用于生存资料的效应指标，适用于原始研究及Meta分析。然而，当前国内同行对这个指标尚了解不足，本文拟对其进行简要介绍。

1 为何要选择风险比

生存资料的Meta分析，顾名思义，其基于的数据类型为生存资料。作为时间相关事件的数据（time-to-event data）主要类型之一，生存资料主要是一组既能记录某一事件（如肿瘤死亡）的发生，同时也能反映出现这一结果所经历时间的数据。该类数据的分析不仅考虑事件是否会出现，而且也考虑事件出现的时间长短[2]。其中，该类数据最具代表性的是生存时间分析，如肿瘤患者化疗后的生存率，冠心病患者两次发作之间的间隔，艾滋病患者从确诊阳性到最后死于AIDS及其并发症的时间等。通常，该类数据的来源是采用纵向观察随访获取，且其分布不服从正态分布，同时还存在着数据的删失（Censoring）（即随访时间内未观察到事件的发生）。

如有关肿瘤患者预后的Ⅲ期临床试验，主要的研究指标大多为总生存时间（Overall Survival，OS）或疾病无进展时间（Progress Free Survival，PFS）等生存相关的数据。这就要求在进行数据合并时不仅仅要考虑事件的发生，且还要考虑发生该事件所需要的时间。然而，当前有关生存资料Meta分析在多数情况下仅通过对纳入研究中的事件发生数进行某一个时间点上的点估计，通过计算不同组间事件发生率的比值进行描述，即运用相对危险度（Relative Risk，RR）或者比值比（Odds Ratio，OR）进行分析。这样单纯地运用某一个固定时间点两组的生存人数的事件发生率的比值来测量，并没有完全考虑到所有的因素，根本无法描述该类数据的全貌[3,4]，且这种不全面的数据有可能会得出不恰当的结论[5]。这就要求我们需要一种既能记录发生事件的结果，同时也能体现该事件发生所经历的时间的测量指标---风险比（Hazard Ratio，HR）。

在Meta分析中，HR的意义是指某一种干预措施（试验组）的应用所产生的风险率与不用该干预措施或者空白对照以及安慰剂等对照时所产生的风险率的比值。它本身是一个和时间无关的量。但是，相比于对中位生存时间进行T-检验或者线性回归，运用HR生存分析考虑了删失数据，且相对于单纯使用RR、OR或者是Logistic回归而言，运用HR生存分析考虑了时间因素，进而能尽可能真实地反映该类数据所代表的结果。

2 风险比的原理及意义

生存分析研究在原始研究的随访过程中，难免会出现数据的删失。若原始数据中不存在删失数据，则其生存率（Survival Probability）的计算公式为其时刻仍存活的患者数与观察总例数的比值，此类数据虽表示生存的概率，但在大小上等同于该事件的发生率。若研究存在删失数据，则需分段计算各时间段的生存概率，运用概率乘积原理将各个时段的生存概率进行累积相乘而得。因为各个时段的事件发生是独立的，且每一个时段的事件发生的概率不全相等。对不同时段的不尽相同的生存概率进行累加，一方面考虑了事件的结局，同时也反映了发生该类事件的时间。

下面将用一个简单的例子进行说明：表1表示某位神经外科大夫收集的10例恶性肿瘤患者术后接受某干预措施的随访生存时间的结果，以此来估计该组患者的生存率。

由表2可以知道，每一个时间段的生存概率不尽相同，且总的生存率是各个时间段的生存概率的乘积。该种不同时间段生存概率的累积方法，既考虑了事件的发生结果，同时也考虑了发生该事件所需的时间。故而，HR评价生存概率的效果优于RR/OR。

HR的流行病学意义是指变量Xj暴露水平时的风险率（Hazard Rate）与非暴露水平时的风险率之比，即分别具有协变量的两组个体，其风险函数（Hazard Function）的比值。且该风险函数与相对的生存函数（Survival Function）的对数之间存在负线性相关[2]。

3 RevMan 5.0中的实现

当前，对生存资料数据进行Meta分析时，Cochrane系统评价制作手册[6]推荐使用风险比为测量指标对该类数据进行合并，并且一般推荐的是计算风险比的对数（logHR）以及其方差（Variance），用于计算风险比的95%可信区间，进而对该类数据进行描述。因为logHR是由两组生存曲线计算而出的，既考虑到了结局事件，也考虑了随访期间数据的删失[7]。

同时，Cochrane 协作网推荐的RevMan 5.0软件提供了两个实现该类数据重新分析的途径[6]：当纳入研究中能给出或者通过公式间接计算出O-E和V[5]，或者是直接通过IPD Meta分析的原始资料进行计算（其中，O是指试验组观察到的实际事件发生数，E是指Logrank下试验组事件发生的期望数，V是指Logrank的方差），因此此类数据要求必须在原始研究中对以上两变量的取值进行提取，进而在RevMan 5.0软件中实现重分析（图1）；从COX比例风险回归模型中，可得到logHR及其标准误（Standard errors，SE），在原始纳入的研究中提取数据后计算以上两个变量，进而通过RevMan 5.0软件中的Generic Inverse-Variance Method实现（图2）。不同的是，当前RevMan 5.0软件提供的两个途径中，前者仅限于固定效应模型，而后者则可同时实现固定效应模型和随机效应模型。

表1 该组患者的生存时间（周）

表2 该组患者的生存率的估计

以2011年国内发表的一篇有关培美曲塞联合铂类对比吉西他滨联合铂类治疗晚期非小细胞肺癌的Meta分析[8]为例，阐述HR在Meta分析时RevMan 5.0软件中的实现。如原文图3所示，结果提示，与吉西他滨相比，培美曲塞并不能增加试验组患者的1年生存率（Fixed effects，OR=1.09，95%CI：0.91～1.29），运用HR后在RevMan 5.0软件进行重新分析后，两种途径的结果如图1和图2所示。

4 当前国内外的应用现状

笔者分别以“（肺癌 OR 肺肿瘤）And（化疗 OR 药物治疗）And（Meta分析 OR 系统评价 OR 荟萃分析 OR 系统综述）”为中文检索词检索中国知网，随机抽取得到肺癌化疗相关的中文Meta分析50篇；以“（Lung cancer OR Lung carcinoma OR Lung tumor OR Lung neoplasm）And（Chemotherapy OR Drug treatment）And（Meta analysis OR Systematic review）”为英文检索词，运用主题词与自由词相结合的方法，检索PubMed数据库，同样随机抽取肺癌化疗相关的英文Meta分析50篇。以上检索均完成于2013年7月4日。两位研究者分别对两个样本中，在生存资料Meta分析中使用HR的情况进行数据提取。其结果提示，英文Meta分析的50篇中，有35篇的生存分析中使用HR进行分析，使用OR和RR的篇数分别是9和4；中文的50篇中，仅有3篇提及使用HR进行分析，10个研究使用OR进行分析，11个研究使用RR进行生存资料分析，其余的都不明确。针对HR的使用情况进行卡方检验，结果提示二者之间存在明显的统计学差异（Z=3.41，P=0.0006）。该统计结果提示，我国研究者在生存资料的合并分析时，缺乏对HR的系统认识，此点有待于引起研究者们注意。且本次抽样的结果显示，绝大多数的中文Meta分析在生存分析时，不妥当地采用RR或OR值。虽然此次抽样结果会受到纳入研究影响的可能性较大。但是，如何正确选用测量指标，以及更准确的运用原始研究中可获取的数据进行合并，提高结果的准确性却是我们亟需解决的问题。

图1 运用Log HR和SE途径实现的Meta分析的结果

图2 运用O-E和V途径实现的Meta分析的结果

5 结语

随着Meta分析方法学的进一步完善，其影响范围亦进一步增大。对于时间相关事件的数据进行合并分析，应用HR优势明显；与此同时，国外的研究者已经对风险比合并前的具体计算方法均有明确的综述[5,9,10]。但我国大多数研究者对该测量指标的认识有待提高，同时建议国内相关专业杂志在稿约中明确推荐生存资料Meta分析的测量指标选择使用HR。

[1]杨克虎. 循证医学[M]. 人民卫生出版社,2007.

[2]孙振球,徐勇勇. 医学统计学[J]. 第1版. 北京: 人民卫生出版社,2002,257.

[3]I Chalmers. The Cochrane collaboration: preparing, maintaining,and disseminating systematic reviews of the effects of health care[J].Annals of the New York Academy of Sciences,1993,703: 156-65.

[4]M Bhansali,Vaidya J,Bhatt R,et al. Chemotherapy for carcinoma of the esophagus:a comparison of evidence from meta-analyses of randomized trials and of historical control studies[J]. Annals of oncol ogy,1996,7(4):355-9.

[5]MK Parmar,Torri V,Stewart L. Extracting summary statistics to perform meta-analyses of the published literature for survival endpoints[J]. Statistics in medicine,1998,17(24):2815-34.

[6]CHH JPT,Green S. Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version 5.1. 0 [updated March 2011][J]. The Cochrane Collaboration, 2011.

[7]MK Parmar, Machin D. Survival analysis: a practical approach[M].John Wiley & Sons New York,1995.

[8]姜金,李伦,王晓晶,等. 培美曲塞联合铂类对比吉西他滨联合铂类治疗晚期非小细胞肺癌的Meta分析[J]. 中国肺癌杂志,2011,14(1): 43-8.

[9]JF Tierney,Stewart LA,Ghersi D,et al. Practical methods for incorporating summary time-to-event data into meta-analysis[J].Trials,2007,8:16.

[10]SL Spruance,Reid JE,Grace M,et al. Hazard ratio in clinical trials[J].Antimicrobial agents and chemotherapy,2004,48(8):2787-92.