微伏级T波电交替对未植入ICD的心力衰竭患者危险度预测的Meta分析

全小庆，张存泰，吕家高，周洪莲

我国每年死于心源性猝死（sudden cardiac death，SCD）的人数超过50万，大约75%～80%的SCD是由于恶性心律失常引起的[1]。T波电交替（T-wave alternans，TWA）是指在规整的心律时，体表心电图上T波形态、极性和振幅的逐搏交替变化。它是心电活动不稳定的标志，其与恶性室性心律失常以及SCD的发生有着极为密切的联系[2]。既往我们的研究表明，在植入体内自动除颤器（ICD）的心衰患者人群中，与微伏级T波电交替（MTWA）阴性患者相比较，MTWA异常患者发生恶性心律失常和死亡的危险度增加[3]。在未植入ICD的心衰患者中，MTWA是否仍可有效的评定心衰患者发生室性心律失常及SCD，尚不得而知。本研究采用Meta分析的方法，在未植入ICD的心衰患者人群中，对MTWA预测恶性心律失常和死亡的临床价值进行进一步评价。

1 资料与方法

1.1文献纳入与排除标准

1.1.1文献类型关于MTWA对恶性室性心律失常及SCD预测价值的前瞻性队列研究，研究纳入的病例数超过10人，随访时间大于1年。

1.1.2研究对象纳入研究的患者存在左心功能不全，但未植入ICD。

1.1.3诊断措施应用运动负荷试验诊断纳入的研究对象MTWA为阳性或阴性，对正常和异常的MTWA有明确的定义。

1.1.4结局指标文章中包含有效的临床终点事件，比如：心源性猝死、全因死亡、室性心律失常、室颤等。

1.1.5排除标准①重要资料不全且联系作者无回复者；②重复发表（以中英文发表，以会议论文及期刊论文发表）；③同一个机构的两个研究报道了相似的随访区间及相同的目标结果时，纳入质量更好或信息更全面的报道，并联系第一作者澄清分歧。

1.2文献检索检索PubMed、EMBASE、Current Contents、Web of Science、Springer-link、ovid及中国知网、重庆维普网、万方等中英文数据库。英文采用“microvolt T-wave alternans”或“heart failure”或 “arrhythmia”；中文采用“微伏级T波电交替”或“心力衰竭”或“心律失常”等关键词查找。检索时间段为1990年1月（临床上第一次应用MTWA正式发表文章的4年前[10]）至2013年6月，无语种限制，同时采用参考文献追溯的方式进一步查找。

1.3资料提取由两名研究者（全小庆，张存泰）对文献进行筛查，有争议时经第三方（吕家高，周洪莲）讨论解决。内容包括：纳入研究的第一作者姓名、发表年限、研究对象情况（样本量、年龄、性别等）、纳入标准、观察终点、结局指标。缺乏的资料通过邮件与作者联系进行补充。

1.4质量评价由两名研究者（全小庆，张存泰）按照Cochrane系统评价手册5.1版偏倚风险评估标准对文献进行质量评价，有争议时经第三方（吕家高，周洪莲）讨论解决。评价标准包括：①随机分配方案的产生；②分配方案隐藏；③对患者和医生实施盲法；④对结果评价实施盲法；⑤结果数据的完整性；⑥无选择性报告结果；⑦无其他偏倚来源。“Low risk”表示低偏倚风险，“High risk”表示高偏倚风险，“Unclear risk”表示文献对偏倚评估未提供足够的或不确定的信息。完全满足上述质量标准，发生偏倚的可能性最小；部分满足上述质量标准则发生偏倚的可能性为中度；完全不满足上述质量标准，发生偏倚的可能性为高度。

1.5统计学分析按照荟萃分析的要求提取、整理数据，并录入数据库，并根据需要进行整理和适当的数据转化。用Stata 11.0统计分析软件进行分析。首先应用χ2统计量结合I2统计量对各研究的异质性进行检验，当P＞0.05，I2＜50%时，组内各研究间无统计学异质性。若无统计学异质性，则选择固定效应模型（倒方差法）对效应量进行合并，否则用随机效应模型（D-法）进行荟萃分析。利用Begg’s检验分析发表偏倚。

2 结果

2.1文献检索结果及纳入研究的一般特征初步检索英文文献125篇，中文文献3篇。经阅读摘要并排除重复文献、文摘、综述及个案等进一步筛选，然后详细阅读全文，用纳入及排除标准进行衡量，对检索到的重要文献的参考文献进行二次检索，最终共纳入文献7篇[4-9,11]，均为英文文献，累计样本量2953例。表1显示了各纳入试验的基本特征，包括样本量、纳入标准、既往心律失常病史、随访时间等。表2显示了各纳入试验观察终点、风险比（HR）及运动负荷试验检测MTWA的阳性率、阴性率等。

2.2纳入研究的质量评价根据Cochrane协作网推荐的偏倚风险评估方法，纳入的7项研究基线具有可比性，所有研究均为低偏倚风险。

2.3 Meta分析结果经异质性分析，各试验间存在异质性（P=0.019，I2= 60.4%），故采用随机效应模型进行Meta分析。合并HR为4.51，95%可信区间（95%CI）为2.28～8.89（图1）。对合并HR进行统计学检验P＜0.001，因此可以认为在MTWA异常的人群中，其发生恶性心律失常和死亡的风险均高于MTWA阴性的人群，前者约为后者的4.51倍。

2.4发表偏倚评价和敏感性分析应用Begg’s秩相关法进行发表偏倚分析，z=0.90（continuity corrected），Pr＞|z| =0.368 （continuity corrected），P＞0.05。对纳入的研究进行敏感性分析，显示纳入文献的稳定性好。

表1 纳入研究的基本情况

表2 MTWA对恶性心律失常和死亡的预测价值

3 讨论

3.1纳入研究的特征及质量

本研究根据纳入和排除标准筛选后，共纳入7篇文献，2953例研究对象。本研究纳入的7项研究均属于高质量研究，同时不存在发表性偏倚。对纳入的研究进行敏感性分析后表明纳入文献稳定性好。

3.2本研究对临床的指导意义

近年来大量研究表明TWA是预测发生恶性室性心律失常及SCD有力的独立指标[3-10]。TWA作为一项无创的心电检测方法，逐渐成为临床上的研究热点。由于体表心电图可观察到的TWA并不常见，因此TWA的临床应用受到限制。近年来，随着相关研究的不断深入及信号处理技术的发展，可以在运动负荷试验和动态心电图中测量出不为肉眼分辨的微伏级TWA（MTWA）[2,11]。大量研究表明与电生理检查（EPS）相比，MTWA对恶性室性心律失常及SCD的预测价值至少不低于EPS，有些报告甚至高于EPS[5-10]，但有部分研究显示MTWA的预测价值不够理想[4]。

图1 运动负荷试验时异常的MTWA与恶性心律失常和死亡风险关系的森林图

由于MTWA对恶性心律失常以及SCD的良好预测性及其无创性，MTWA有望成为临床上预测恶性室性心律失常和SCD的一个可靠而实用的指标。但关于MTWA 临床预测价值问题上尚未达到完全一致，这与检测方法的多样、患者药物的应用（包括抗心律失常药物）、患者基础疾病的病种及严重程度、统计方法的应用等相关。本研究按照严格、统一的纳入和排除标准，查阅国内外文献，运用循证医学荟萃分析方法，系统评价了未植入ICD的心衰患者，运动负荷试验时异常的MTWA与恶性心律失常和死亡风险的关系。研究结果发现，与MTWA阴性的患者比较，MTWA阳性的患者发生恶性心律失常和死亡的危险度增加了4.51倍。本研究分析结果表明MTWA可有效评定心衰患者发生室性心律失常及SCD危险性。

3.3本研究的局限性及未来临床研究的方向本研究存在以下几方面的局限性：①因TWA的临床研究在国内相对滞后，本系统研究所纳入文献均为国外文献，研究对象仅为国外人群；②本研究仅纳入了公开发表且被数据库收录的研究，未包括相关灰色文献，可能会造成文献选择性偏倚；③纳入的各个研究中患者发生室性心律失常及SCD危险性不一致，可能影响研究结果的临床应用，比如哪些患者应行运动负荷试验检测MTWA。

TWA作为一种无创的心电检测手段，已成为预警室性心律失常和SCD的重要指标，具有很高的预测价值，有广阔的临床应用前景。但TWA产生的机制尚未完全明确，同时其与疾病对应关系的确切机制、药物干预TWA的靶点、建立更为统一的检测标准、以及如何提高TWA的预警准确率等方面，均需更深入的研究和探讨。

[1]童晓明,葛志明. 心力衰竭患者心源性猝死的预警和治疗策略[J].中国循证心血管医学杂志,2009,1(4): 235-238.

[2]Verrier RL,Klingenheben T,Malik M,et al. Microvolt T-wave alternans physiological basis, methods of measurement, and clinical utility--consensus guideline by International Society for Holter and Noninvasive Electrocardiology[J]. J Am Coll Cardiol,2011,58(13):1309-1324.

[3]全小庆,张存泰,吕家高,等. 微伏级T波电交替与恶性心律失常和死亡风险的荟萃分析[J]. 临床心血管病杂志,2012; 28(11):811-4.

[4]Ikeda T,Sakata T,Takami M,et al. Combined assessment of T-wave alternans and late potentials used to predict arrhythmic events after myocardial infarction. A prospective study[J]. J Am Coll Cardiol,2000, 35(3):722-30.

[5]Ikeda T,Saito H,Tanno K,et al. T-wave alternans as a predictor for sudden cardiac death after myocardial infarction[J]. Am J Cardiol,2002,89(1):79-82.

[6]Kitamura H,Ohnishi Y,Okajima K,et al. Onset heart rate of microvoltlevel T-wave alternans provides clinical and prognostic value in nonischemic dilated cardiomyopathy[J]. J Am Coll Cardiol,2002,39(2):295-300.

[7]Bloomfield DM,Steinman RC,Namerow PB,et al. Microvolt T-wave alternans distinguishes between patients likely and patients not likely to benefit from implanted cardiac defibrillator therapy: a solution to the Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial (MADIT)II conundrum[J]. Circulation,2004,110(14):1885-9.

[8]Ikeda T,Yoshino H,Sugi K,et al. Predictive value of microvolt T-wave alternans for sudden cardiac death in patients with preserved cardiac function after acute myocardial infarction: results of a collaborative cohort study[J]. J Am Coll Cardiol,2006,48(11):2268-74.

[9]Chow T,Saghir S,Bartone C,et al. Usefulness of microvolt T-wave alternans on predicting outcome in patients with ischemic cardiomyopathy with and without defibrillators[J]. Am J Cardiol,2007,100(4):598-604.

[10]Gorodeski EZ,Cantillon DJ,Goel SS,et al. Microvolt T-wave alternans,peak oxygen consumption, and outcome in patients with severely impaired left ventricular systolic function[J]. J Heart Lung Transplant,2009,28(7):689-96.

[11]Rosenbaum DS,Jackson LE,Smith JM,et al. Electrical alternans and vulnerability to ventricular arrhythmias[J]. N Engl J Med,1994,330(4):235-41.