依折麦布联合辛伐他汀降脂疗效和安全性的Meta分析

童程程，唐海沁，李瑾

心血管疾病（CVD）是目前世界公认严重危害人类健康的常见病之一。长期血脂异常增加动脉粥样硬化性疾病的发病率和死亡率，尤其以低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）血浆浓度的升高影响最大[1]。多项Meta分析显示降脂治疗可降低动脉粥样硬化（AS）事件的发生率，血浆LDL-C水平下降可使动脉粥样硬化事件风险发生率明显降低[1,2]。目前临床广泛使用的他汀类药物初始剂量可使LDL-C降低20%～30%，剂量倍增则可再额外降低5%～7%，但肝毒性和肌病等副作用显著增加，因此基线LDL-C很高的患者，尤其是高危、极高危患者仅依靠他汀类药物治疗要达到靶目标值有一定的难度[3,4]。所以联合用药就显得极为重要。依折麦布是一种选择性胆固醇吸收抑制剂[5]，分布于肠肝循环，与他汀类药物联用是否对LDL-C水平带来额外的降低，及是否增加临床副作用尚无定论。本研究将对现已发表的依折麦布联合辛伐他汀（他汀类代表药物）治疗高脂血症的文献进行Meta分析，为临床应用提供依据。

1 资料与方法

1.1文献纳入与排除标准

1.1.1研究类型随机对照试验研究（RCT），无论是否用盲法，语种限于中英文。

1.1.2研究对象确诊的高脂血症患者，参照WHO颁布的关于高脂血症的临床诊断标准[6]、中国卫生部2007年5月确定的《中国成人血脂异常防治指南》[7]、美国国家胆固醇教育项目成人治疗组第三套指南（NCEP ATP Ⅲ）[8]，年龄≥18岁，种族性别不限。

1.1.3干预措施治疗组为辛伐他汀联合依折麦布10mg，对照组为单用辛伐他汀。受试者必须接受干预4周或以上。

1.1.4结局指标①两组治疗前后LDL-C、TC、TG、HDL-C的差值；②两组治疗过程中的毒副反应，如肌毒性、肝毒性、总不良事件发生率。

1.1.5排除标准重复报告、计算有误或无法转化标准化均数差（SMD）及其95%可信区间（CI）的文献；治疗组干预措施除依折麦布和辛伐他汀外还给予了对照组未使用的其他干预措施的文献；对照无可比性的文献。

1.2文献检索策略检索Cochrane Library、Pubmed、Embase、万方数据库（Wanfang）、中国学术期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、维普数据库（VIP）。筛选相关文献及其参考文献，检索日期截至2012年9月30日。Pubmed数据库检索策略为：[“clinical trials as topic”（MeSH）OR “clinical”（All Fields）OR “trial”（All Fields）]AND [“Ezetimibe”（Substance Name）OR“Ezetimibe”（All Fields）]AND [“Simvatatin”（All Fields）]。

1.3文献筛选由两名作者单独阅读文题和摘要后剔除重复文献、综述及非RCT，细读全文后进一步按纳入和排除标准筛选，出现意见不同时经讨论决定，不能达到一致时，请第三方参与决定。

1.4数据提取数据提取包括试验的样本量，干预措施的特点（给药剂量、治疗时间、疗程），治疗前后血脂差值。

1.5质量评价评价文献采用C o c h r a n e Handbook5.0 推荐的RCT质量评价标准，从6个领域的7项标准对偏倚风险进行评价：①随机序列的产生是否正确合理；②是否实施分配隐藏；③是否对实验者和受试者施盲；④是否对研究数据盲法评价；⑤结果数据是否完整；⑥是否存在选择性报告实验结果；⑦其他偏倚来源。符合7项标准的属于高质量研究，否则可能出现偏倚。质量评价有两名作者独立完成，如有分歧讨论不能达到一致的，请第三方参与决定。

1.6统计学分析采用RevMan 5.2软件进行统计学分析，对文献异质性进行Cochrane I2检验，当I2＜50%说明各研究之间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析，当I2≥50%说明各研究之间存在统计学异质性，从临床角度寻找异质性原因，如确有合并必要的采用随机效应模型进行Meta分析。因本研究纳入文献降脂疗效的结局指标为连续性变量并且各研究血脂均数差异较大，故采用标准化均数差（SMD）及其95%可信区间（CI）为效应量；计数资料采取比值比（OR）及其95%可信区间（CI）为描述安全性的效应量；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1文献检索结果初检出文献英文1137篇，中文88篇。通过筛选后最终纳入9篇[9-17]文献，其中英文文献6篇，中文文献3篇，研究对象共计3367人（图1）。

图1 文献筛选流程及结果

2.2纳入文献的一般情况及质量评价纳入的9篇文献中英文6篇，中文3篇。Feldman的研究[13]中分别报告了三组不同剂量辛伐他汀联合依折麦布对治疗对象血脂的影响，故该文献被分解为3项研究。纳入的9篇文献中有5篇[12-16]叙述了随机序列产生的方法，但均未详细描述分配隐藏方法；5篇文献[12,13,15-17]对研究者和受试者施盲，1篇文献[14]仅对受试者施盲；1篇文献[14]对研究数据盲法评价；所有纳入文献结果数据均完整且不存在选择性报告结果（表1）。

2.3 Meta分析结果

2.3.1辛伐他汀联合依折麦布对LDL-C的影响9篇文献[9-17]均报告了两组治疗前后LDL-C的差值，I2检验显示各研究间存在统计学异质性且各研究疗程及药物剂量不同，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示与单用辛伐他汀相比，依折麦布联合辛伐他汀能显著降低LDL-C水平（SMD=-0.87，95%CI：-1.10～-0.64，P＜0.001；图2）。

表1 纳入研究的基本情况和偏倚风险评估

2.3.2辛伐他汀联合依折麦布对TC的影响9篇文献[9-17]报告了两组治疗前后TC的差值，I2检验显示各研究间存在统计学异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示与单用辛伐他汀相比，依折麦布联合辛伐他汀能显著降低TC水平（SMD=-0.81，95%CI：-1.03～-0.59，P＜0.001；图3）

2.3.3辛伐他汀联合依折麦布对TG的影响5篇文献[9,11,13,14,16]报告了两组治疗前后TG的差值，I2检验显示各研究间存在统计学异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示与单用辛伐他汀相比，依折麦布联合辛伐他汀能显著降低TG水平（SMD=-0.41，95%CI：-0.66～-0.17，P＜0.05；图4）。

2.3.4辛伐他汀联合依折麦布对HDL-C的影响8篇文献[10-18]报告了两组治疗前后HDL-C的差值，I2检验显示各研究间存在统计学异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，与单用辛伐他汀相比，依折麦布联合辛伐他汀能升高HDL-C水平（SMD=0.15，95%CI：0.04～0.26，P＜0.05；图5）。

2.3.5治疗过程中转氨酶和肌酸激酶升高的发生率分别有7篇文献[9,10,12-16]和6篇文献[9,12-16]报告了治疗过程出现转氨酶和肌酸激酶升高的发生率，各研究间无统计学异质性，故采用固定效应模型进行Meta分析。分析结果显示与辛伐他汀组相比，依折麦布联合辛伐他汀组转氨酶（OR=1.42，95%CI：0.83～2.44，P=0.02)和肌酸激酶（OR=0.58，95%CI：0.28～1.17，P=0.13）升高的发生率无统计学差异（图6、7）。

2.3.6治疗过程中总的药物相关不良事件的发生率有7篇文献[9,10,12-16]报告了治疗过程总的药物相关不良事件的发生率，各研究间无统计学异质性，故采用固定效应模型进行Meta分析。分析结果显示与两组在治疗过程中总的药物相关不良事件发生率之间无统计学差异（OR=0.91，95%CI：0.72～1.15，P=0.44；图8）。

3 讨论

本研究显示，依折麦布联合辛伐他汀在降低血浆LDL-C、TG、TC水平和升高血浆HDL-C水平方面优于单独使用辛伐他汀。他汀类药物通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCoA）还原酶活性，借以减少内源性胆固醇合成，加速血浆LDL-C的分解代谢，降低血浆TC和LDL-C水平。但有研究表明他汀类药物在降低肝脏内源性胆固醇合成的同时，患者肠道内外源性胆固醇的吸收会代偿性增加[18]。对于单用他汀类药物血脂不达标人群迫切需要联合其他治疗。依折麦布是一种选择性胆固醇吸收抑制剂，通过抑制C型1类尼曼匹克-相似蛋白1（NPC1L1），抑制膳食和胆汁中的胆固醇吸收，从而使肝脏LDL受体合成增加，LDL代谢加速，降低血浆胆固醇水平[19]。他汀类药物与依折麦布分别从胆固醇的内、外源两个途径降低TG和LDL-C水平，这也与本研究结果相符。他汀类药物在肝脏进行广泛的首过吸收，通过细胞色素P450 3A4同功酶代谢；依折麦布主要分布于肠肝循环，与小肠上皮刷状缘结合。两药代谢途径不同，不会增加不良反应发生的风险[3]。这与本研究在安全性方面发现也是相一致的，依折麦布联合辛伐他汀组与辛伐他汀组致转氨酶升高的发生率、致肌酸激酶升高的发生率、总的药物相关的不良事件发生率均无差异，并未增加肝毒性和肌病的发生率。本Meta分析纳入研究疗程从4周到24周不等，故对于药物长期应用不良事件发生率观察有待更多长疗程随机对照实验的开展。

图2 依折麦布联合辛伐他汀组与单用辛伐他汀组对血浆LDL-C水平影响的比较

图3 依折麦布联合辛伐他汀组与单用辛伐他汀组对血浆TC水平影响的比较

图4 依折麦布联合辛伐他汀组与单用辛伐他汀组对血浆TG水平影响的比较

图5 依折麦布联合辛伐他汀组与单用辛伐他汀组对血浆HDL-C水平影响的比较

图6 依折麦布联合辛伐他汀组与单用辛伐他汀组致转氨酶升高的发生率比较

图7 依折麦布联合辛伐他汀组与单用辛伐他汀组致肌酸激酶升高发生率比较

图8 依折麦布联合辛伐他汀组与单用辛伐他汀组致总的药物相关的不良事件发生率比较

现已明确LDL-C在动脉粥样硬化的形成和发展中起非常关键的作用，积极的强化降脂能降低动脉粥样硬化可以减少冠脉事件的发生。多项研究显示，LDL-C基线水平不高的冠心病患者在LDL-C水平降至更低后，临床获益更大[20,21]。目前认为颈动脉内膜中层厚度（IMT）与冠状动脉事件的发生有密切联系。ENHANCE研究[15]是一项大规模随机对照临床实验，治疗组干预措施为依折麦布（10mg）联合辛伐他汀（80mg），对照组干预措施为单用辛伐他汀（80mg），其主要观察终点是颈动脉内膜中层厚度（IMT）的改变，次要观察终点为LDL-C水平的变化，经过两年治疗，结果显示两组颈动脉内膜中层厚度（IMT）的改变无显著差异，治疗组与对照组相比LDL-C水平显著下降。这一研究表明依折麦布联合辛伐他汀虽能降低LDL-C水平，但对心血管事件的发生率是否具有影响，可能需要更多的、随访时间更长的随机对照试验去验证。

本研究纳入文献虽均以依折麦布联合辛伐他汀为治疗组，但纳入文献较少且各研究药物剂量、疗程、结局测量指标不均一，使结论作为循证医学证据的力度受到一定程度的限制。我国需要根据中国人群的特点进一步开展严格设计的随机对照试验，特别是大样本多中心长期的临床随机对照试验来验证依折麦布联合辛伐他汀对中国人血脂疗效与安全性，以获取最佳证据更好地指导我国的临床实践。

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