胱抑素C对冠心病的诊断价值及其影响因素

陈晨，吴海云，陈杰，白静，尚晨黧，刘丽凤，王禹

冠心病（CHD）是世界范围内死亡的首要原因，高血压、高脂血症、肥胖、糖尿病、吸烟、老年、早发冠心病家族史都是冠心病的传统危险因素，现已普遍应用于冠心病诊断的危险分层。近年来研究倾向于循环血中与动脉粥样硬化进程有关的新型危险标志物。新的研究发现胱抑素C（Cystatin C）与冠心病的发生发展可能存在一定的相关性[1]。本研究通过分析冠心病患者血清Cystatin C水平，评价其对冠心病发病的诊断能力，并探讨其影响因素。

1 资料与方法

1.1 研究对象 纳入2011年1月至2011年6月解放军总医院老年心研所行冠状动脉造影（CAG）检查的患者1120例，其中796例经CAG证实至少有1支主要冠脉血管（直径＞2.5mm）存在≥50%的狭窄者纳入CAD组，324例无明显冠状动脉粥样硬化征象或主要冠脉血管狭窄程度＜50%者纳入非CAD组。排除标准：严重肝功能不全、严重肾功能不全[评估肾小球滤过率（eGFR）＜60ml/（min.1.73m2）]、急慢性感染性疾病、恶性肿瘤、自身免疫性疾病等。

1.2 方法记录患者一般资料，包括：性别、年龄、吸烟史、体重指数[BMI=体重（kg）/身高（m）2]；病史资料包括：是否患高血压、糖尿病、高脂血症、急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）、急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）、不稳定型心绞痛（UAP）、稳定型心绞痛（SAP）。所有入选患者清晨空腹以真空采血系统采集肘静脉血，由生化科以全自动生化分析仪检测血清肌酐水平（Scr）和Cystatin C水平。依据简化MDRD公式计算eGFR，eGFR[ml/（min.1.73m2）]=186×[Scr（mmol/L）/88.4]-1.154×[年龄（岁）]-0.203×0.742（女性）×1.210（黑人）。

入选的796例冠心病患者按年龄、高血压、高脂血症、糖尿病、吸烟、肥胖分组，进行亚组分析，比较有、无传统冠心病危险因素的患者之间Cystatin C的差异。

1.3 统计学处理 采用SPSS 17.0软件包进行统计学分析。计数资料用率表示，采用卡方检验或Fisher精确概率法；计量资料用（）表示，两组间均数比较采用连续变量双侧t检验；用logistic回归模型进行多因素分析；用受试者工作特征曲线（Receiver Operating Characteristic，ROC）评价Cystatin C诊断冠心病的敏感性和特异性。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床基线资料 CAD组（n=796）平均年龄（60.53±15.33）岁，其中STEMI患者74例，NSTEMI患者22例，UAP患者598例，SAP患者102例。非CAD组（n=324）平均年龄（56.00±12.89）岁。与非CAD组患者相比，CAD组65岁以上人群、男性、吸烟、高血压、糖尿病、肥胖患者比例明显更高（表1）。两组eGFR无明显差异（P=0.067，表1）。

2.2 Cystatin C的诊断价值 CAD组Cystatin C水平高于非CAD组（P＜0.001，表1），Cystatin C为0.95mg/L诊断CAD的敏感度和特异性最高，分别为70.1%和69.1%，ROC曲线下面积为0.749（95%CI：0.704～0.794，图1）。

表1 临床基线资料

2.3 Cystatin C在有、无传统冠心病危险因素的患者之间的差异 高龄（≥65岁）、高血压病或糖尿病的患者，Cystatin C水平明显高于年龄＜65岁、无高血压病或无糖尿病的患者（P＜0.05）；而有无吸烟史、高脂血症或肥胖对患者血清Cystatin C水平的影响均无统计学意义（P＞0.05，图2）。

图1 Cystatin C诊断冠心病的ROC曲线

图2 冠心病患者按传统危险因素分组的Cystatin C水平比较

2.4 Cystatin C的独立影响因素 以0.95mg/L作为Cystatin C升高标准，按照logistic回归模型分析其独立影响因素。最终得出合并糖尿病（OR=1.733，95% CI：1.41～2.51，P=0.014）、男性（OR=2.906，95%CI：1.01～4.59，P=0.008）、eGFR降低（OR=0.652，95%CI：0.477～0.867，P＜0.001）、年龄（OR=1.801，95% CI：1.40～2.91，P=0.001）和收缩期高血压（OR=1.303，95%CI：1.02～1.53，P=0.002）是Cystatin C升高的独立危险因素。

3 讨论

本研究发现，与非CAD组患者相比，CAD组65岁以上人群、男性、吸烟、高血压、糖尿病、肥胖患者比例明显更高，而两组eGFR无统计学差异。Cystatin C被认为是评估肾功能的新型敏感指标[2]，在临床研究中证实肾功能受损的患者，Cystatin C可作为心血管事件的预测因子。本研究在入选病例时已排除严重肾功能不全患者，以避免肾功能不全影响Cystatin C水平造成混淆，且组间比较亦说明本研究中CAD组和非CAD组患者肾功能无明显差异。

多项研究认为Cystatin C水平是冠心病患者全因死亡、心血管事件及心衰事件的高危因素[3-5]。Doganer等[6]的研究提示在临床情况稳定的患者中，较高水平的Cystatin C可能表明存在易损斑块。NHANES III的数据显示，在美国大样本的无慢性肾脏疾病患者中，血清Cystatin C水平的升高与心血管疾病发病率的增加之间存在正相关关系[7]。本研究结果显示，CAD组患者Cystatin C水平明显高于非CAD组，ROC曲线分析提示Cystatin C值为0.95mg/L时对CAD诊断的敏感度和特异性最高，分别为70.1%和 69.1%，曲线下面积为0.749。国外学者亦得出相似结论，认为Cystatin C的临界值为1.115mg/L，敏感度和特异性分别为75%和80%，曲线下面积为0.823。

另外，Cystatin C与冠心病的传统危险因素亦密切相关。多项研究发现Cystatin C与高血压事件具有独立相关性[8,9]。血脂异常是动脉粥样硬化的主要危险因素之一，低密度脂蛋白（LDL）与冠心病发生发展密切相关[10]。王群等人[11]通过构建Cystatin C真核稳定表达载体，成功转染以ox-LDL诱导的血管平滑肌细胞，发现转染Cystatin C后，可显著降低氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）所致血管平滑肌的乳酸脱氢酶释放量。本研究通过对入选的冠心病患者按年龄、高血压、高脂血症、糖尿病、吸烟、肥胖进行亚组分析，比较有、无传统冠心病危险因素的患者之前Cystatin C的差异，结果提示在65岁以上人群、高血压病或糖尿病的患者，Cystatin C水平明显高于65岁以下、无高血压病或无糖尿病的患者。

通过logistic多元逐步回归模型分析得出合并糖尿病、男性、eGFR降低高龄和收缩期高血压是Cystatin C升高(≥0.95mg/L)的独立危险因素。Dzielinska[12]研究表明，在合并高血压的冠心病患者中，血清Cystatin C水平与冠心病的病变程度、血浆同型半胱氨酸水平以及传统心血管危险因素独立相关，这与我们所得出的结论相似。

因此，Cystatin C在冠心病诊断中有中等的敏感度和特异性，最高敏感度和特异性分别为70.1%和69.1%，其临界值为0.95mg/L。糖尿病、男性、eGFR降低、增龄和收缩期高血压都是Cystatin C升高的独立危险因素。尽管冠脉造影是诊断冠状动脉病变的金标准，然而Cystatin C等这些生化标志物可能捕捉到在造影中难以发现的血管细微早期的变化，反映其中的病理生理改变，如炎症紊乱等。从而可能提高冠心病预测能力并发现新的治疗机制，有效预防和治疗冠心病。

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