今天的基础研究，是为了明天的临床医学：访广东省医学科学研究院医学研究中心主任余细勇教授

文图/《中国医药导报》记者 刘志学

“转化医学”是国际医学健康领域近几年才出现的新概念，而广东省人民医院、广东省医学研究院院长助理、医学研究中心主任余细勇教授，却已默默致力于以分子临床药理学和分子心血管病学为主的转化医学研究长达20多年，他的主要科研方向为心血管重构的分子机制和潜在的治疗靶点研究，主要包括3个方面：一是心肌发育与再生的干细胞及组织工程研究；二是炎症应激与心血管重构的调控机制研究；三是药物临床试验（I期）与药物基因组学研究。

和余细勇教授对话，他在介绍自己的学术研究内容时不时出现的 “干细胞”、“细胞因子”、“靶细胞”、“基因组学”等等的词汇，标示着他的研究领域的“高端性”和“基础性”。在采访中，他用一句话概括了转化医学的研究价值：“今天在基础领域的艰辛努力，是为了明天临床医学的更好发展。”

没有基础研究的发展，就没有临床诊疗技术的进步

采访前据记者了解，转化医学的概念，是在2003年由美国的EA.Zerhouni提出的。

在采访时，余细勇教授首先介绍说：“转化医学是应对现在医学研究日趋复杂化和基础临床严重脱离所提出的一种研究新策略，是医学研究的一个分支，试图在基础研究与临床医疗之间建立更直接的联系；它在健康产业中的重要性不断提升，而它的精确定义也在不断变化。在药物的研发过程中，转化医学的典型含义是将基础研究的成果转化成为患者提供的真正治疗手段，强调的是从实验室到病床旁的联接，这通常被称为‘从实验台到病床旁’的定义；而心血管转化医学当前主要集中在心血管发病机理、疾病的预警预测、疾病防治的规范、合理有效的防治、新药物、新技术的开发和应用等方面。如肾素-血管紧张素系统的作用和药物的开发，炎症因子的作用机理和药物开发，脂代谢调节和血栓形成机理及其药物研发，心血管分子影像和介入技术应用等等。事实上心血管转化医学一直在进行，长期在实践。因为心血管基础研究离不开实践的需要和验证，心血管临床的发展亦离不开基础研究的进步。现在我们不是不转化，而是转化速度太慢，效率太低，原因是多方面的，我认为临床医生的责任更大。”

余细勇教授认为：“开展转化医学研究的一个误区是贬低基础研究，这是一个不好的思潮。可以说，没有基础研究的发展，就没有临床诊疗技术的进步！我们不能简单地要求每一项基础研究的成果都必须立即应用于临床，那是鼠目寸光！”说到这里，余细勇教授有些激动，“长此下去，必将削弱基础研究的根基，严重滞后学科的发展，严重影响创新性科研体制和创新型国家的建设。另一方面，作为基础研究工作者进行科研选题时，必须从临床需要出发，着手解决临床难点问题。因此，良好的医学临床和基础研究的协同攻关，将会大大加快医学发展的步伐。”

干细胞治疗起步较早，但进展相对缓慢

采访前记者注意到，在目前，对于心血管病干细胞治疗的得失取舍，医学界存在着两种截然不同的观点：一种观点认为随着技术进步，干细胞治疗的前景非常可观；另一种观点则认为干细胞治疗风险巨大，开发和应用前景渺茫；也有专家认为，随着诱导多能干细胞（iPS）发明者山中伸弥和发育生物学家约翰·戈登获得2012年的诺贝尔医学与生理学奖，干细胞研究必将掀起一个新的高潮。那么，对于干细胞治疗心血管疾病，余细勇教授有哪些见解？余细勇教授坦陈：“干细胞实际上是存在于人和动物发育某个阶段的一类原始状态的未分化细胞，除了进行自我更新，还可以在一定条件下分化成为功能特异的组织类型。由于干细胞的特殊性能，他们在组织修复和新陈代谢过程中起到非常重要的作用。按照分化潜能，干细胞分为全能干细胞、多能干细胞和定向干细胞；按发育进程，分为胚胎干细胞和成体干细胞。iPS则是采用重编程技术将普通体细胞‘初始化’，形成具有全能干细胞功能的 ‘人工’干细胞。”

余细勇教授继续说：“全球科学家通过对动物干细胞的研究，一步步进展到了人类干细胞研究，并取得了一系列突破，然后逐步应用到临床治疗领域。目前一些疾病如血液疾病、恶性肿瘤、心血管疾病、免疫性疾病、组织损伤等已经可以通过干细胞技术进行治疗，国内很多研究院所和医院也取得了一些不错的研究成果，国家已将干细胞研究列入‘863’ 和‘973’ 计划，建立了国家干细胞工程技术研究中心、细胞产品国家工程研究中心和人类胚胎干细胞国家工程研究中心三大研究机构，展望未来，干细胞研究发展将会给更多的疾病带来治疗方法。”

即便如此，余细勇教授仍然认为：“就心内科领域而言，心血管干细胞治疗起步较早，但进展相对缓慢。这与心血管系统的特殊性有关。目前干细胞临床应用最广泛的是造血干细胞移植，根据干细胞采集部位不同又分为骨髓移植、外周血造血干细胞移植和脐带血造血干细胞移植，目前大部分来自于骨髓和外周血。脐带血含有大量未成熟的造血干细胞，具有异体排斥反应小，再生能力强、副作用小、对供者无影响等优点，可代替骨髓和外周血干细胞移植。干细胞治疗心血管疾病的种类，目前多集中于冠心病心肌梗死后的修复与再生治疗。事实上，采用组织工程技术，研制替代受损心肌的干细胞补片，是目前对心肌梗死后期治疗的新策略。心肌补片不仅可以用于修补心肌梗死后的心室局部变薄、先心病的组织缺损，甚至可补充慢性心力衰竭的心肌细胞丢失。此外，采用干细胞研制组织工程心脏瓣膜、组织工程人造血管也是干细胞治疗的重要领域。”

近年来，余细勇教授一直在从事细胞因子调控网络的研究，因此，他接下来介绍说：“心血管系统功能调控包括神经和体液调控两大方面。近年来，随着大量新的体液因子——包括细胞因子——的发现，心血管系统细胞不仅是这些体液因子的靶细胞，同时本身也可产生大量不同类型的体液因子，心血管系统的功能调节面临前所未有的多因素影响。因为人体心脏的正常功能与病理改变主要受神经体液的调节。在众多的调节因素中，肾上腺素和血管紧张素起着极为重要的作用。慢性心力衰竭时常伴有肾上腺素受体信号转导功能的严重受损和肾素-血管紧张素系统的异常激活，其决定性机制是心肌重塑。心肌重塑是由一系列复杂的分子和细胞机制导致的心肌结构、功能和表型的变化。这些变化包括这几个方面：一是病理性心肌细胞肥大伴胚胎性基因再表达；二是心肌细胞的凋亡与坏死；三是细胞外基质过度沉积或降解增加。引起心肌重塑的主要因素有两类，即血流动力学和神经内分泌—细胞因子系统。神经内分泌—细胞因子系统的激活对心肌重塑起关键的促发作用，并且该系统的长期、慢性激活促进心肌重塑造成心功能恶化。对于神经系统，可发生肾上腺素受体下调及受体的脱偶联，后者与衰竭心肌内受体活性和基因表达水平增高有关，可导致受体的磷酸化和失偶联。对于内分泌系统，AngⅡ是刺激心肌重塑的主要因素之一，AngⅡ与AT1R结合后活化多条信号通路，其中磷脂酶C、蛋白激酶 C、血清反应元件、钙离子(Ca2+)均起着关键作用。对于细胞因子，促炎因子（如巨噬细胞移动抑制因子，MIF）是细胞因子网络中的始动因素，调控免疫系统的重要功能，在感染、炎症、细胞分化、组织重塑甚至细胞死亡过程中起着重要的作用。”

余细勇教授进一步介绍说：“我们的课题组历时20多年，结合临床观察和体外实验，采用临床药理学、分子生物学、分子病理学、细胞生物学和循证医学等方法，开展整体、细胞、分子水平的多层次整合研究，初步揭示了慢性心衰的的分子调控机制，提出并形成了一个‘应激—炎症—重构’三位一体的心衰调控新理论。在此理论指导下，通过数万例的大规模临床研究，深入挖掘了促炎因子与交感神经系统和血管紧张素醛固酮系统两条信号通路的交互作用靶点和生物标志物，为慢性心衰的临床防治提供了分子预警与个体化治疗的新途径，目前这一研究课题还将继续深入下去。”

今天的基础研究，明天的临床医学

在采访中，我们的话题还触及了不久前在广州召开的“第十一届ISHR学术大会”。在那次主题为“今天的基础研究，明天的临床医学”的世界性学术大会上，余细勇教授出任大会执行主席，承担了邀请专家、会务组织等大量的繁重的会务工作。

对于国际心脏研究会（ISHR）这个国际性学术组织，余细勇教授介绍说：“国际心脏研究会（ISHR）成立于1968年，现有澳大利亚、中国、欧洲、北美、日本、印度、拉丁美洲7个分会。经1989年ISHR第十三届世界大会批准，ISHR中国分会于1991年在承德成立。中国分会是在中国病理生理学会心血管专业委员会的基础上发展起来的，经中国科协批准，中国病理生理学会心血管分会以团体会员的身份加入国际组织，现有会员500余人，除从事心血管病理生理学研究的人员外，还广泛吸收从事心血管生理、药理、病理、生化、细胞与分子生物学等基础研究工作者以及临床医生参加。中国分会创办之初，全国人大副委员长韩启德院士等老一辈心血管科学家倾注了极大地热情与精力，韩启德院士连续三届担任ISHR中国分会的主席，至今仍担任着名誉主席职务。早在加盟国际组织之时，韩院士就提出：中国的病理生理学研究必须走基础与临床相结合的道路，ISHR中国分会应大力发展临床会员，这一思想，与我们今天提倡的‘转化医学’研究不谋而合。”

谈及“第十一届ISHR学术大会”，余细勇教授简要介绍说：“2012年的国际心脏研究会中国学术大会在广州召开，会议由广东省人民医院/广东省医学科学院承办。至2011年4月份，中国病理生理学会受体专业委员会决定加盟，在广州同时召开受体与信号转导学术会议，至此初步确定了会议的规模、名称等事项，并确定会议的主旨为：‘今天的基础研究，明天的临床医学’。”

余细勇教授接着介绍说：“正是基于上述指导思想和传承创新的理念，那次大会特别设置了2个临床研究论坛和4个临床卫星会议。此外，还特别设置了科研基金与科研方法专题论坛、主编对话论坛等，目的是为了促进年轻学者更好地掌握科研基本功，更快地从临床研究中吸取营养。那次大会还有一个亮点，督促并鼓励所有论文投稿者均参与Poster论文交流。事实上，Poster论文交流是国际会议最主要的论文交流形式之一，国外许多大牌教授都将Poster交流视为难得的展示学术团队水平的一个重要窗口。为与国际接轨，本次大会决定加大奖励力度，每天由专家评出 10位最佳 Poster奖，3天共设立Poster奖项30名。”

此外据记者了解，余细勇教授早在20世纪90年代早期，即对临床药代动力学的三大前沿课题（活性代谢物、药物对映体、药代-药效学结合研究）进行攻关，开展以b阻滞剂为代表的药物活性代谢产物的药动学及其个体差异和种族差异关系的研究，先后研究了人体普萘洛尔的药代——药效学相关性，普萘洛尔、阿替洛尔和卡维洛尔等药物对映体的立体选择性差异。20世纪90年代中期以后，确立分子临床药理学和分子心血管病学研究方向，重点开展基因治疗与细胞治疗研究（包括转基因治疗冠心病心肌缺血以及干细胞移植修复心肌损伤），以及细胞因子调控网络的研究（包括b肾上腺素受体基因表达及其信号转导与心功能的调节、巨噬细胞移动抑制因子MIF在动脉粥样硬化与急性冠脉综合症发生发展中的作用，探寻药物治疗的新靶点）；并取得了诸多令业内瞩目的成就。

回顾起自己的学术研究历程，余细勇教授感慨地说：“早在1991年，分子生物学刚在国内兴起，引入医学研究领域的应用也刚刚起步，我们便结合心内科的实际情况，提出在广东省心血管病研究所内开展‘分子心血管病学’研究，得到了当时任职副所长 （主管科研）的林曙光教授的大力支持。回想20多年的研究历程，虽然饱含酸甜苦辣，但也收获颇丰……”

余细勇教授扳着手指头如数家珍：“如今，我们的分子心血管病研究团队发展至今已有专职科研人员25人，其中研究系列13人，技术系列12人，并已形成了一条清晰的研究主线：以微环境为切入点，从3个方面研究微环境与心血管疾病的关系，探索分子预警与分子治疗的新途径：一是微环境与干细胞心肌发育与定向分化的关系；二是微环境与心血管炎症应激的关系；三是微环境与药物基因组学的调控关系。”

余细勇教授最后说：“我们相信，只要脚踏实地，孜孜不倦，一定能耕耘出一片新天地！”

专家简介

余细勇，医学博士，主任医师、研究员、教授、博士生导师。现任广东省人民医院、广东省医学科学院院长助理、医学研究中心主任、医学研究伦理委员会主任、国家药物临床试验机构I期研究室主任等职。系中国病理生理学会心血管分会主任委员、国际心脏研究会（ISHR）中国分会副主席、中华医学会心血管分会基础学组委员，广东省医学会心血管分会基础学组副组长、美国心脏学会（AHA）Member；广东省药理学会理事长、中国药理学会理事、中国药理学会临床药理专业委员会常委、中国药理学会药物临床试验专业委员会常委、中国药理学会心血管专业委员会委员、广东省药学会药物临床试验专业委员会副主任委员，美国药理学与实验治疗学会（ASPET）Member； 国家重大基础研究计划第四届咨询专家组健康科学领域委员、国家自然科学基金二审专家组成员、国家药监局GCP检查专家组资深专家；另任英国《Experimental Physiology》等国内外多家专业杂志的编委、主编等。