OFL方案时辰化疗与常规FOLFOX6方案一线治疗晚期结直肠癌效果比较

邬 麟 卢放根 殷先利 王倩之 蒲兴祥 曾德余

1.中南大学湘雅二医院消化内科，湖南长沙 410008；2.中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院 湖南省肿瘤医院内科，湖南长沙 410013

目前，结直肠癌的发病率日趋见涨，严重危害人类健康。近年来，由于新药的应用和治疗策略的改变大大提高了晚期结直肠癌患者 （ACC）的生存期。FOLFOX6方案目是前公认的ACC一线治疗的标准方案，但毒副反应较大，长期应用耐受性较差。研究证实，时辰化疗可以减轻毒性[1]。本研究2009年12月～2012年1月对109例ACC初治患者分别采用OFL方案时辰化疗和FOLFOX6方案常规化疗并进行相关指标比较，现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

2009年 12月～2012年 1月共有 109例初治ACC患者进入本研究，所有病例均来自中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院，采用数字随机法分为时辰化疗组和常规化疗组。时辰组55例接受OFL方案时辰化疗；常规组54例接受FOLFOX6方案化疗。两组患者均经病理组织学检查确诊，多为K-ras不明或野生型，并有可测量病灶，肿瘤累及中枢神经系统及合并其他恶性肿瘤者除外。ECOG评分0～2分，预计生存期≥3个月；治疗前血象、肝肾功能、心功能正常，无重要器官病变。所有患者均无化疗禁忌，均签署化疗知情同意。两组患者基线水平均衡可比，具体见表1。

1.2 治疗方法

治疗前两组患者均给予外周中心静脉置管术（颈内静脉置管术或肘静脉PICC管置入）。奥沙利铂（OXA）和亚叶酸钙（LV）均由江苏恒瑞医药有限公司生产。时辰组采用法国Aguettant公司生产的Melodie多通道编程输液泵，事先电脑编程，按照正弦曲线给药：奥沙利铂（OXA）25 mg/m2每天，d1～d4，10∶00～22∶00持续静滴，高峰为 16∶00；氟尿嘧啶（5-FU）600 mg/m2每天，d1～d4，22∶00～次日 10∶00 持续静滴， 高峰为凌晨4∶00；LV200 mg/m2每天，d1～d4，用法同 5-FU。 常规组54 例白天给药，OXA 100 mg/m2静滴， d1；LV 400 mg/m2静滴 d1；5-FU 400 mg/m2静推 d1，随即 5-FU 2400 mg/m2持续滴注46 h。上述方案每2周给药，至少使用2周期后评价疗效。

1.3 辅助治疗

两组患者化疗前常规应用5-HT3受体拮抗剂止吐，白细胞低于3×109/L时给予重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）防止延迟治疗。出现神经毒性时给予营养神经药物对症处理。出现血小板减低低于30×109/L时予以输注血小板。

1.4 评定标准

客观疗效按照WHO实体肿瘤近期客观疗效评定标准RECIST1.0进行[2]，在治疗中每 1～2个周期按标准评定疗效，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD），以 CR+PR 计算总有效率（RR），以CR+PR+SD计算疾病控制率（DCR）。不良反应评价标准[2]按照美国国立癌症研究所（NCI）制定的毒性评价标准（CTCAE第 3版）分 0～4级评定，完成 1个周期即可以参加毒性评价。无进展生存期（PFS）自首次治疗开始至疾病进展或失访或毒性不能耐受，总生存期（OS）自患者开始治疗至死亡或失访。全组患者随访至2013年6月，最长随访时间为27个月，中位随访时间为12.5个月，有4例失访，随访率为96.3%。

1.5 统计学方法

所有数据用SPSS 19.0统计学软件进行分析，计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验法；PFS和OS采用Kaplan-Meier法计算和绘制生存曲线，显著性检验采用Log-Rank法分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效

55例OFL方案时辰化疗组患者共完成312个周期化疗，54例FOLFOX6方案常规组患者共完成265个周期化疗，所有患者均可评价疗效。时辰组CR 1例，PR 29例，SD 10例，PD 15例；常规组无 CR病例，PR 26例，SD 13例，PD 17例，RR 分别为 54.5%（30/55）和 48.1%（26/54）；DCR 分别为 72.7%（40/55）和68.5%（37/54），两组RR比较差异无统计学意义（χ2=0.446，P=0.576），DCR 比较差异无统计学意义（χ2=0.233，P=0.678）。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 远期疗效

至随访至截止日期，所有患者均出现进展，时辰组和常规组的PFS分别为6.3个月和6.0个月，两组比较差异无统计学意义 （log-rank值 =0.509，P=0.476），见图1。至随访截止，时辰组和常规组分别有4例和2例尚存活，两组OS比较显示，时辰组和常规组的OS分别为17.8个月和15.9个月，差异有统计学意义（log-rank 值 =9.059，P=0.003）。 见图2。

2.3 毒副反应

两组109例患者共完成化疗周期数577次，均可评价毒性。最常见的毒副反应包括骨髓抑制、消化道反应、疲乏、脱发和口腔黏膜炎等，两组在化疗后期均出现神经毒性，多表现为轻度，所有毒副反应多以1～2级为主，肝肾损伤不多见，其他毒性少见。在血液学毒性中，白细胞减少的发生率在时辰组为58.7%（183/312），低于常规组的 67.2%（178/265），差异有统计学意义（χ2=4.437，P=0.038），且 3～4 级白细胞减少的发生率在时辰组明显减少；在非血液学毒性中，恶心呕吐在时辰组总的发生率为37.5%（117/312），而在常规组为55.5%（147/265），两组比较差异有统计学意义（χ2=18.647，P=0.000）， 且 3～4 度恶心呕吐在时辰组的发生率更低，口腔黏膜炎发生率也有类似情况（χ2=11.379，P=0.003）， 而其他毒副反应两组差异不明显。见表2。

2.4 治疗延迟情况

将化疗延时定义为2周期化疗时间间隔延长3 d以上。OFL时辰组因毒副反应导致化疗延迟者为29个周期，化疗延时率为 9.3%（29/312），而在 FOLFOX6组延时者为41个周期，化疗延时率为15.5%（36/265），两组比较差异有统计学意义（χ2=5.129，P=0.029）。

图1 两组PFS比较

图2 两组OS比较

2.5 后续治疗情况

对两组患者的后续治疗情况进行随访，结果发现，两组患者不尽一致。时辰组接受二线及以上化疗的比例为 96.4%（53/55），常规组为 87.0%（47/54），余9例患者仅接受中药治疗，但差异无统计学意义（χ2=3.129，P=0.093）。 在时辰组中，K-ras野生型患者 3例均接受了二线西妥昔单抗治疗，而常规组2例野生型患者因经济原因未接受。同时，时辰组32例K-ras状态不明的患者有26例在后续治疗时进行了K-ras检测，结果检测到野生型10例，这部分患者均接受了二线及以上西妥昔单抗治疗。而常规组26例K-ras状态不明的患者仅有13例接受了K-ras的检测，检出野生型5例并接受了后续西妥昔单抗治疗。另外，在时辰组中接受二线及以上贝伐单抗治疗的患者为33例，而在常规组为23例。总体来看，两种靶向治疗均接受的在时辰组为6例，在常规组为3例，时辰组后续靶向治疗比例为67.3%（37/55），常规组为46.3%（25/54），两组比较差异有统计学意义（χ2=4.888，P=0.034）。在时辰组中另有3例患者一线治疗后肝转移灶可手术切除，常规组则无手术切除病例。

表2 两组毒副反应比较（周期数）

3 讨论

“生物钟”及生物节律是存在于生命体的普遍现象，以此为基础的时间生物学和时辰药理学的发展促使时辰化疗在临床上日益受到重视，周期性生物节律的调控不但影响生理活动呈昼夜节律性变化，也影响着药物包括化疗药物的药代动力学、药效学以及毒理学[3]。有证据表明，由于癌细胞和正常细胞的周期性节律不同，化疗药物在不同时点对肿瘤组织和正常组织的影响不同，使在不同时间进行的化疗产生不同的生物效应[4]。因此，时辰化疗是根据生物节律的理论，在肿瘤患者选择合适的化疗用药时机，通过尽可能的增加肿瘤组织对药物的敏感性和（或）最大程度地减少化疗药物的毒副作用，以达到增效减毒的目的。

研究证明，人体细胞的有丝分裂呈昼夜节律，从午夜到凌晨进入S期的细胞数明显高于日间，对于增殖分裂活跃的如骨髓细胞、消化道和口腔黏膜细胞等尤为如此，而癌细胞的分裂则受宿主生物周期节律的影响较少，作用于S期的5-FU，其代谢限速酶二氢嘧啶脱氢酶（DPD）也呈现昼夜节律[5]，夜间活性较其他时间提高40%～50%以上，高峰一般在凌晨4∶00。因此，由于DPD活性节律的调节，凌晨4∶00左右5-FU的血药浓度最高，且此时机体对5-FU的耐受性相对较高，在这一时段给予5-FU将会起到事半功倍的效果。铂类药物如OXA等的时辰给药原理与还原型谷胱甘肽（GSH）的昼夜节律有关，GSH是体内重要的还原剂，GSH的巯基可保护体内蛋白质和酶分子免遭氧化，避免铂类药物对正常细胞的毒性而不影响其抗癌活性。同一个体GSH的昼夜分泌常常有几倍的差异，高峰期通常在下午，因此OXA的最佳给药高峰点在16∶00[6]。

法国学者首先将时辰化疗应用于ACC的治疗，欧洲时辰化疗组Ⅲ期随机对照临床试验[7]结果表明，采用5-FU/LV联合L-OHP方案时辰化疗治疗ACC较标准的FOLFOX方案客观缓解率高于对照组，而毒性发生率明显降低，而且PFS提高；亚组分析显示，男性患者有OS获益。国内学者的研究结果类似[8-9]，时辰化疗组与常规方案比较疗效得以提高，毒性降低，对消化道反应的改善尤其明显。另外，有研究发现[10]，采用时辰化疗，患者化疗依从性更好，耐受性更佳，患者的生活质量大大提高。FOLFOX6作为最常用的ACC化疗方案，不但在西方人群中有明确的疗效，在国人中也获得很好的结果[11-12]，大部分患者能耐受，但是消化道反应稍重，采用时辰给药的方式可能对减轻毒性有一定的裨益。

本研究采用OFL方案时辰化疗与常规FOLFOX6方案一线治疗ACC，时辰组的给药方法参照欧洲的研究[7]，给药方式与笔者早期研究不同[13]，由于采用了Melodie多通道编程输液泵，使得给药更为方便和精确。结果发现，OFL方案时辰化疗组患者平均完成化疗周期数为5.67次，高于FOLFOX6方案常规组的4.91次，说明时辰给药的耐受性较好。两组的RR分别达到了54.5%和48.1%，DCR分别为72.7%和68.5%，近期疗效均较满意，与文献报道的一致，尽管时辰组的疗效稍好，但两组比较差异无统计学意义 （P>0.05）。从远期疗效来看，时辰组和常规组的PFS分别为6.3个月和6.0个月，两者差异无统计学意义（P>0.05）。但是两组OS比较显示，时辰组17.8个月的总生存期高于常规组的15.9个月（P=0.003）。本研究通过进一步对两组患者的后续治疗情况进行分析发现，两组患者的后续治疗存在明显差别，时辰组接受二线及以上化疗的比例稍高于常规组，且两组接受二线及以上西妥昔单抗和贝伐单抗靶向治疗的比例也存在差别，时辰组后续靶向治疗比例为 67.3%，高于常规组的46.3% （P=0.034）。本研究发现，时辰组中大部分K-ras状态不明患者进行了再检测，而常规组中这一比例较低，两者的检出率不同，导致了两组二线及以上采用西妥昔单抗治疗的比例不完全一样，且由于经济原因，常规组2例已知野生型患者未接受二线西妥昔单抗治疗，而时辰组3例则均使用了二线及以上西妥昔单抗。另外，在时辰组后续采用贝伐单抗治疗的患者也比常规组多，这样就直接造成了两组接受后续靶向治疗的比例不同。由于ACC生存期的明显延长得益于新一代化疗药物和分子靶向药物的出现和多线治疗、维持治疗等治疗策略的改变[14]，尤其是对于K-ras野生型患者，分子靶向药物的加入极大的改善了生存[15]。因此，尽管两组的PFS无差别，但由于后续治疗的混杂因素太多，造成了两组的不平衡状况，使得两组的OS出现了不同，影响到笔者对于结果的正确解读，这将要在今后的研究中进行更加严格的分层随机和前瞻性处理来解决。同时，还应看到，本研究时辰组3例患者手术切除了肝转移灶，这也将导致OS结果存在偏差。两组最常见的毒副反应包括骨髓抑制、消化道反应、疲乏、脱发和口腔黏膜炎和神经毒性，多表现为轻度，所有毒副反应多以1～2级为主，但3～4级白细胞减少的发生率时辰组明显低于常规组。在非血液学毒性中，恶心呕吐和口腔黏膜炎时辰组亦低于常规组，尤以3～4级恶心呕吐为甚，再一次证实了时辰化疗在减轻毒副反应方面的优势。当然，应该认识到药物代谢和机体生物节律存在个体化的差异[16]，不同个体的最佳给药点并不是一成不变的。因此，随着时辰药理学和时辰治疗学地研究深入，探索个体化时辰化疗的研究必然成为未来趋势。

综上所述，OFL方案时辰化疗一线治疗晚期结直肠癌患者毒副反应发生率明显低于常规FOLFOX6方案，患者耐受性较好，有生存获益的趋势，值得进一步开展前瞻性研究。

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