拉科酰胺的合成研究进展

卢定强，孙生柏，凌岫泉，王 琦，夏芙洁

（1南京工业大学药学院，江苏 南京 210009；2江苏省药物研究所，江苏 南京 210009）

拉科酰胺（Lacosamide，1）是由比利时 UCB Pharma子公司Schwarz Pharma开发的治疗癫痫和神经性疼痛药物，其化学名称为(2R)-2-乙酰氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺，分别于2008年8月、9月和10月在欧盟、德国、美国FDA批准上市，拉科酰胺作为一种新型 N-甲基-D-门冬氨酸受体甘氨酸结合位点拮抗剂[1-3]，它可以选择性促进Na+通道慢失活并调节塌陷反应介导蛋白-2（CRMP-2），CRMP-2可能减缓甚至阻止癫痫发作及减轻糖尿病的神经性疼痛[4-6]（图 1）。因此研究和开发拉科酰胺具有重要意义。

图1 拉科酰胺（Lacosamide）的结构式

本文对拉科酰胺的合成方法进行了归纳和比较，总结了各方法的优缺点，希望能给拉科酰胺的深入研究和开发及工业化生产提供参考。

1 拉科酰胺的半合成法

目前拉科酰胺的制备方法主要分为半合成法和化学合成法两种，其中半合成法是通过生物酶法或者手性拆分制备其前体原料(R)-丝氨酸及其衍生物，再通过化学合成得到最终产物。自拉科酰胺开发以来，很多的研究人员对该药物进行了不同路线的研究和开发，目前已报道的拉科酰胺合成工艺路线种类繁多。根据所用原料的不同，可归纳为如下几种方法。

1.1 R-丝氨酸法

1996年，Choi等[7]以(R)-丝氨酸（2）为起始原料，在酸性条件下与乙酸酐反应生成化合物 3，3经氯甲酸异丁酯（IBCF）活化后[8]，在N-甲基吗啉（NMM）中与苄胺反应生成化合物4，最后在氧化银的催化作用下，与碘甲烷O-甲基化生成化合物1，见式（1）。该路线简单，步骤少，是一条比较经典的合成路线，但该反应中试剂特别是氧化银较为昂贵，副产物较多，不利于工业化生产。

1997年，Harold Kohn等[9]同样是以(R)-丝氨酸为原料，但他提出了一种新的策略：从在(R)-丝氨酸的另一端N基做文章，首先对R-丝氨酸的氨基进行氯甲酸苯酯（CbzCl）保护，得到 N-保护化合物5，经烷基化生成化合物6，在5烷基化的过程中羟基成醚，羧酸酯化，6经水解得到化合物7，7经ICBF活化后，在NMM中与苄胺反应生成化合物8，通过还原去N保护基得到化合物9，最后和乙酸酐反应得到 1，见式（2）。但是该路线的第二步反应甲基化过程中也用到了较为昂贵的氧化银，并且会导致部分产物外消旋化（约15%）[10]，使得产率下降至79%，并且难以除去(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺制备期间的S-对映体。

1.2 R-丝氨酸甲酯法

2008年，Pierre Morieux等[11]在前人的工作基础之上，继续对该系列化学物进行研究，提出了一条新的路线，从(R)-丝氨酸甲酯（10）出发，在二乙氧基三苯膦（DTPP）的催化下环合生成(R)-氮丙啶-2-甲酸甲酯（11），11经N-乙酰化生成化合物12，12经亲核开环反应生成化合物13，13再经水解得到化合物 14，最后在 4-(4,6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐（DMTMM）的作用下与苄胺反应得到产物1粗品，最后经快速柱色谱分离，在乙酸乙酯中重结晶得到纯的拉科酰胺，见式（3）。该方法的操作比较繁琐，特别是 DTPP的制备难度较高，DMTMM的价格也高，造成高的成本，而且总收率也比较低（总收率低于10%）。

1.3 N-叔丁氧羰基-D-丝氨酸法

Riedner等[12-13]以 N-叔丁氧羰基-D-丝氨酸（15）在相转移催化剂作用下进行甲基化，Riedner尝试了两组不同的甲基化试剂：①在四丁基溴化铵（TBAB）的作用下，氢氧化钠溶液中与硫酸二甲酯甲基化反应；②在正丁基锂（Butyllithim）的作用下，四氢呋喃溶液中与硫酸二甲酯甲基化反应化合物。15经硫酸二甲酯甲基化得到(R)-2-叔丁氧羰基-氨基-3-甲氧基丙酸（16）、氯甲酸异丁酯活化后生成(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺（17），化合物17用盐酸去氨基脱保护、N-乙酰化制得 1，见式（4）。在该反应中用到正丁基锂或者四丁基溴化铵等试剂，目前来说价格还较为昂贵，同时该路线总收率约为10%，副产物较多，不适合工业化生产。

马银玲等[14]对该工艺进行了改进：以(R)-丝氨酸为原料，经Boc保护得到化合物15，15经甲基化得到化合物16[15]，在15到16的反应体系中，硫酸二甲酯与15的投料比改为2∶1，反应体系控制为碱性（pH 10～11），同时在16合成化合物17的步骤中，改用N,N-二环己基碳二亚胺（DCC）作为缩合剂，得到17之后，用丙酮-石油醚（1∶3）重结晶一次，可得到93.2%的17，改进之后的工艺收率可达到60%，最终产物纯度可达99.3%，见式（5）。同时，改进后的方法操作更方便，大大降低了成本，更适合工业化生产。

陈一芬等[16]在式（5）的基础上对其关键中间体(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺（17）的合成工艺进行改进，以三乙胺代替 NMM作为缚酸剂，以氯甲酸异丙酯代替DCC为缩合剂，降低这一步的合成成本，同时不影响17的手性，不会对最终产物拉科酰胺的比旋光度产生影响，而且提高了总收率（约提高6.2%）。

明方永等[17]也以15为原料（或者以5为原料），在强碱氢化钠的作用下，与碘甲烷甲基化反应生成化合物16，将16溶解在甲醇中，在Pd/C催化下氢化去除保护基得到化合物18，过滤浓缩后直接进行氨基乙酰化得到化合物14，反应完调剂至碱性，在缩合剂DCC或者CDI的作用下，与苄胺缩合得到拉科酰胺粗品，粗品在乙酸乙酯/乙腈（1∶1）中重结晶两次得到纯品拉科酰胺（99.92%），见式（6）。该方法使用了较为简单的甲基化试剂，节约了成本，降低了毒性，同时该反应中间各步产物不需分离，直接一锅煮反应得到拉科酰胺，简化了实验操作，产率达到80%，纯品纯度可达到99.9%，较为适合工业化生产。

1.4 2-溴-3-甲氧基丙酸法

Bouvy等[18]在 2010年申请了一篇专利，他们以 2-溴-3-甲氧基丙酸（19）为原料[19]，19经氯甲酸乙酯（ECF）活化后在NMM中与苄胺缩合生成化合物20，与氨水发生取代反应，生成氨基取代物21，再对氨基乙酰化得到22，然后经模拟移动床色谱（SMB）进行异构体的分离[20-21]，得到的R构型的对映体即为拉科酰胺，S构型的对映体(S)-23经消旋处理后得到外消旋的，再经分离后得到R构型的拉科酰胺（手性纯度达到 99%），如此循环，理论上可以完全转化为R构型的拉科酰胺，见式（7）。该路线没有使用到甲基化试剂，同时也省去了氨基的保护这一操作，循环拆分的方法也较为新颖，提高了生产收率。

2.2 拉科酰胺的全化学合成法

1997年，Jacobsen等[22-25]运用salen催化剂成功不对称拆分末端环氧化合物以后，Muthukrishnan等[26]在此理论上设计了一条全合成路线，从苯甲醇（18）出发最终得到目标产物：以24为原料，与环氧氯丙烷反应生成苄基甘油缩水醚（25），经(R,R)-Salen Co(Ⅲ)催化剂立体选择性不对称拆分得到(S)-25和(R)-25，(S)-25在碱性条件下选择性开环与甲醇反应生成(S)-26，用叠氮磷酸二苯酯（DPPA）与在Mitsunobu条件下[27-28]反应生成(R)-27，经Boc保护后生成(S)-28，再经催化氧化后生成化合物16，与苄胺进一步反应生成化合物17，最后经脱保护后与乙酰氯反应生成 1，见式（8）。该反应工艺思路比较新颖，但反应步骤较长，同时由于中间产物水解，损失一半以上的产物，从原子经济性考虑该工艺欠缺市场竞争力。

3 结 语

拉科酰胺作为一种新型的治疗癫痫和神经性疼痛的药物，一经推出即广受关注。本文总结了拉科酰胺的各种有效合成方法，但在拉科酰胺的合成工艺中，主要还是以 R-丝氨酸及其保护物为合成原料，在诸步反应中，甲基化反应起着决定产品收率及纯度高低的作用。随着工业生物技术的不断发展，特别是基因工程技术的引进，以酶为代表的生物催化剂来制备医药中间体 R-丝氨酸将会大大增加拉科酰胺原料来源，同时相转移催化剂的产量日益增长，其价格也随之降低，为拉科酰胺的工业化生产节约成本，相信在不久的将来，高收率低成本的工业合成拉科酰胺将会为更多癫痫及神经疼痛患者带来福音。

[1]张淑兰. 拉科酰胺(lacosamide)[J]. 中国药物化学杂志，2009，19（2）：88.

[2]Pamela Doty，Rudd G David，Thomas Stoehr，et al. Lacosamide[J].Neurotherapeutis，2007，4（1）：145-148.

[3]Adam C Errington，Leanne Coyne，Thomas Stöhr，et al. Seeking a mechanism of action for the novel anticonvulsant lacosamide [J].Neuropharmacology，2006，50（8）：1016-1029.

[4]Beyreuther B K，Joachim Freitag，Cara Heers，et al. Lacosamide：A review of preclinical properties[J]. CNS Drug Review，2007，13（1）：21-42.

[5]Elinor Ben-Menachem，Victor Biton，Dalius Jatuzis，et al. Efficacy and safety of oral Lacosamide as adjunctive therapy in adults with partial-onset seizures[J]. Epilepsia，2007，48（7）：1308-1317.

[6]庞素凤，刘海净，吴叶红，等. 抗癫痫新药拉考沙胺概述[J]. 药物流行病学杂志，2010，19（8）：476-478.

[7]Choi D，Stables J P，Kohn H. Synthesis and anticonvulsant activities of N-benzyl-2-acetamidopropionamide derivatives[J]. Journal of Medicinal Chemistry，1996，39（9）：1907-1916.

[8]Wittig G，Schwarzenback K. über methylenierte Metallhalogenide，Ⅰ[J]. Justus Liebigs Annalen der Chemie，1962，650（1）：1-20.

[9]Harold Kohn，Shridhar V，Andurkar. Anticonvulsant enantiomeric amino derivatives：US，6048899[P]. 2000-04-11.

[10]里德纳·J，邓恩·G. 改进的拉科酰胺的合成方法：中国，101928230A[P]. 2010-12-29.

[11]Pierre Morieux，James P Stables，Harold Kohn. Synthesis and anticonvulsant activities of N-benzyl (2R)-2-acetamido-3-oxysubstituted propionamide derivatives[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry，2008，16（19）：8968-8975.

[12]Riedner J. Improved synthesis scheme for lacosamide：WO，037574A1[P]. 2006-04-13.

[13]里德纳·J，邓恩·G. 改进的拉科酰胺的合成方法：中国，1989102A[P]. 2007-06-27.

[14]马银玲，赵峰，张恺，等. 拉科酰胺的合成[J]. 中国医药工业杂志，2009，40（9）：641-643.

[15]Garner P，Park J M. The synthesis and configurational stability of differentially protected β-hydroxy-α-amino aldehydes[J]. Journal of Organic Chemistry，1987，52（12）：361-2364.

[16]陈一芬，王超，禹艳坤，等. 拉科酰胺的合成工艺改进[J]. 合成化学，2010，18（4）：520-522.

[17]明方永，杨海波，邸龙，等. 合成拉考沙胺的新方法：中国，10159130[P]. 2009-12-02.

[18]Bouvy Didier，Merschaert Alain，Pinilla Véronlque，et al. Novel process for the preparation of amino acid derivatives：WO，2010052011A1[P]. 2010-05-04.

[19]于瑞，王兴涌. 抗癫痫药物拉科酰胺的合成路线综述[J]. 中国科技论文在线，2009-09-02.

[20]Markus Juzz，Marco Mazzotti，Massimo Morbidelli. Simulated moving-bed chromatography and its application to chirotechnology[J].Trends in Biotechnology，2000，18（3）：108-118.

[21]蔡宇杰，丁彦蕊，张大兵，等. 模拟移动床色谱技术及其应用[J]. 色谱，2004，22（2）：111-115.

[22]Jacobsen E N ，Fumitoshi Kakiuchi，Reed G Konsler，et al.Enantioselective catalytic ring opening of epoxides with carboxylic acid[J]. Tetrahedron Letters，1997，38（5）：773-776.

[23]Makoto Tokunaga，Jay F Larrow，Fumitoshi Kakiuchi，et al.Asymmetric catalysis with water：Efficient kinetic resolution of terminal epoxides by means of catalytic hydrolysis[J]. Science，1997，277（5328）：936-938.

[24]Scott E Schaus，Bridget D Brandes，Jay F Larrow，et al. Highly selective hydrolytic kinetic resolution of terminal epoxides catalyzed by chiral（salen）CoⅢcomplexes. Practical synthesis of enantioenriched terminal epoxides and 1,2-Diols[J]. Journal of American Chemical Society，2002，124（7）：1307-1315.

[25]卢定强，涂清波，凌岫泉，等. 手性环氧氯丙烷的制备及其药物应用[J]. 有机化学，2009，29（8）：1209-1216.

[26]Muthukrishnan M，Mujahid M，Sasikumar M，et al. First asymmetric synthesis of the antiepileptic drug Lacosamide（Vimpat） based on a hydrolytic kinetic resolution strategy[J]. Tetrahedron：Asymmetry，2011，22（12）：1353-135.

[27]Mitsunobu O，Yamada M. Preparaton of esters of carboxylic and phosphoric acid via quaternary phosphonium salts[J]. Bulletin of the Chemical Society of Japan，1967，40（10）：2380-2382.

[28]Mitsunobu O，Eguchi M. Preparaton of carboxylic esters and phosphoric esters by the activation of alchohols[J]. Bull Chem. Soc.Jpn.，1971，44（12）：3427-3430.