肾康注射液联合贝那普利对特发性膜性肾病患者蛋白尿的影响

冯珍 牛凯 刘冰 董春霞 郭岚

膜性肾病(membranous nephropathy，MN)是一个病理形态学诊断名词，其特征性的病理改变是肾小球毛细血管襻的上皮侧可见大量免疫复合物沉积。该沉积物仅局限于肾小球基底膜(glomerular hasement memhrane，GBM)的上皮侧、一般不伴有肾小球固有细胞的增殖和局部炎性反应。上皮侧免疫复合物的沉积，可导致GBM增厚、足细胞功能受损、肾小球滤过膜屏障的完整性受到破坏，因而出现大量蛋白尿。特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)是成人肾病综合征(nephroitic syndrome，NS)的最主要病因，我国研究显示其占原发性肾小球肾炎的9.89%［1］。该病自然病程差距较大，影响因素较多，药物治疗相对不敏感，目前临床上并无针对此病的特异性治疗。选择2010年9月至2012年9月，我院肾活检确诊为特发性膜性肾病、肾功能正常、24 h尿蛋白定量小于4 g/d的78例患者，在常规治疗基础上应用肾康注射液联合苯那普利片治疗IMN蛋白尿21例，并与常规治疗基础上加用贝那普利片治疗20例、肾康注射液治疗19例分别对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部78例均为我院肾内科住院患者(肾活检确诊为特发性膜性肾病、肾功能正常、24 h尿蛋白定量 ＜4 g/d)，诊断后随机分为 4组。对照组18例，男 10例，女 8例;年龄22～56岁;病程1周～6个月。贝那普利片组20例，男11例，女9例;年龄20～50岁;病程2周 ～6个月。肾康注射液组19例，男9例，女10例;年龄19～56岁;病程2～6个月。联合治疗组21例，男10例，女 11例;年龄 18～54岁;病程2周～6个月。4组一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 4组均给予常规降压(避免应用ACEI及ARB药物)、调脂、抗凝治疗。

1.2.1 对照组：给予常规降压(避免应用ACEI及ARB药物)、调脂、双嘧达莫片(河南天方药业股份有限公司，国药准字H41021585)75 mg，3 次/d，口服抗凝治疗。

1.2.2 贝那普利片组：加用贝那普利片(北京诺华制药厂，国药准字 H20000292)10 mg，2次/d，口服。

1.2.3 肾康注射液组：加用肾康注射液(西安嘉惠药业有限公司，国药准字Z20040110)100 ml，加入5%葡萄糖注射液250 ml中，1次/d，静脉滴注。

1.2.4 联合治疗组：加用肾康注射液联合贝那普利片治疗，方法同肾康注射液组和贝那普利片组。

1.2.5 疗程：4组均治疗4周。

1.3 观察指标 4组治疗前后24 h尿蛋白定量、血浆白蛋白、血肌酐变化及不良反应。

1.4 统计学分析应用SPSS13.0统计软件，计量资料以±s表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 4组治疗前后各检测指标变化 肾康注射液组、贝那普利片组治疗后24 h尿蛋白定量较对照组下降(P＜0.05)，血浆白蛋白较对照组升高(P＜0.05)。血肌酐未见明显变化(P＞0.05)。肾康注射液组24h尿蛋白定量较贝那普利片组下降明显(P＜0.05)，血浆白蛋白升高明显(P＜0.05)。联合治疗组治疗后 24 h尿蛋白定量较其余3组显著下降(P＜0.05)，血浆白蛋白较其余3组显著升高(P＜0.05)。见表1。

2.2 不良反应 肾康注射液组有2例出现血管发红，未影响治疗;贝那普利片组有1例出现轻微咳嗽，未影响治疗;联合治疗组有1例出现一过性轻微头痛，未予特殊处理缓解。

表1 4组治疗前后各检测指标变化±s

表1 4组治疗前后各检测指标变化±s

注：与对照组比较，*P ＜0.05;与其余3组比较，#P ＜0.05;与贝那普利片组比较，△P＜0.05

血浆白蛋白(g/L) 24±3 24±5 24±5 26±4* 23±62 29±6＊△ 24±6 32±6#血肌酐(μmol/L)80±9 76±7 82±9 81±9 83±10 81±9 83±11 80±10

3 讨论

IMN临床上多表现为大量蛋白尿甚至NS，部分呈无症状性蛋白尿，一般无肉眼血尿，镜下血尿少见。膜性肾病患者的临床自然病程差异较大，可表现为3种不同的转归形式，自发缓解、持续蛋白尿伴肾功能稳定和持续蛋白尿伴肾功能进行性减退。所以，膜性肾病的治疗一直存在较大的争议。目前较为共识的观点是：对于初发的、肾功能正常的、表现为非肾病范围蛋白尿的患者可以暂不给予免疫抑制剂治疗。在进行非特异性治疗的同时，密切观察病情进展。如患者持续3年，尿蛋白小于2 g/d，肾功能维持正常，其长期预后多较良好，提示蛋白尿在其发生发展过程中起了非常重要的作用。如何降低IMN患者的蛋白尿，在其治疗中显得尤为重要。

肾康注射液是国家中药二类新药，由大黄、黄芪、丹参、红花四味中药组成，具有益气活血、降逆化浊、通腑利湿的功效。传统医学认为大黄性味苦寒，具有攻下、泄毒、泻热作用，大黄还有消炎、利胆、利尿之功效［2，3］。现代药理研究表明，大黄可减少肠道的再吸收，使合成尿素的原料氨基酸减少，致血中的必需氨基酸增加，使尿素氮合成体蛋白;同时还可抑制体蛋白的分解，使血中得尿素氮和肌酐水平下降，减少肝脏、肾脏尿素的合成，增加尿素及肌酐在尿中的排泄量。大黄还可通过神经体液免疫系统的调节，使体内毒物排出增多或减少其对机体的毒性作用，并可抑制肾小管上皮细胞的过度增生［4］。同时还能改善肾脏病患者的高凝状态，保护残余肾功能，延缓肾脏病的进展［5］。黄芪具有显著的双向免疫调节功能并有一定抗氧化作用，相关研究显示，黄芪可降低5/6肾切除大鼠血尿素氮、血肌酐水平，减轻肾脏的病理损害，保护肾功能［6］。黄芪对肾脏的保护作用包括改善微循环，增加肾脏血流量，促进有害物质的清除，抑制脂质过氧化反应，清除自由基，对抗氧化应激及炎性反应，最终达到降低蛋白尿，减轻肾间质纤维化，保护肾功能的功效。丹参的功效为养血安神，活血化瘀。其具有扩张微血管、改善微循环、降低毛细血管通透性、抑制炎性因子释放、清除氧自由基等作用，还可降低血黏度、抑制血小板聚集与血栓形成、减轻肾间质纤维化［7］。肾脏是内皮素合成与分泌的重要场所，血浆内皮素水平升高可引起血管基底膜的增厚，致使肾小球硬化最终导致肾功能恶化。研究表明，丹参可显著降低血浆内皮素水平，改善肾脏微循环，达到保护肾功能的作用［8］。红花含有多种化学成分，如红花甙、红花醌甙、新红花甙、木脂、脂肪油、红花多糖、素类、多种氨基酸等，具有抗血小板聚集、降低血液黏稠度、降低血脂等作用［9］。红花还具有扩张血管、降低血管阻力、改善微循环、清除氧自由基和抗脂质过氧化等作用［7］。另外，红花可不同程度降压;并有降低血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平，抑制核因子NF-κB活性，减轻血管壁炎性反应等作用。

相关动物研究发现：肾康注射液可以减轻5/6肾切除大鼠肾脏病理损害、抑制肾组织TGF-β1的表达，降低尿蛋白、降血脂、延缓肾功能进展［10］。肾康注射液可显著下调 UUO大鼠TGF-β1的表达，上调骨形成蛋白-7(BMP-7)的表达。表明肾康注射液可减轻肾间质纤维化，保护肾功能［11］。

肾康注射液具有明显的改善微循环、降低血液黏稠度、调节血脂、抑制血小板及红细胞聚集的作用，从而增加肾血流量，降低肾小球毛细血管压力，减轻肾小球内血液的高凝状态，最终达到降低尿蛋白保护肾功能的作用［12］。

大量研究证实，ACEI类药物如贝那普利在降低血压的同时能有效地降低蛋白尿，发挥保护肾脏的作用。这主要基于ACEI或ARB类药物对肾小球循环的独特作用：扩张出球小动脉甚于扩张入球小动脉，以降低肾小球内压力，减少蛋白滤出。

本研究观察肾康注射液联合贝那普利片治疗INS，结果显示，肾康注射液能显著降低INS患者的蛋白尿，并提高其血浆白蛋白水平，效果优于贝那普利片，分析可能与贝那普利片起效较慢，而肾康注射液起效快相关，而两者联合应用具有协同作用，能更迅速有效地减少INS患者的尿蛋白，保护肾功能，且未出现明显的不良反应，值得临床推广应用。

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