血清CA125和HE4水平与卵巢癌病情的相关性研究

李 莉，王 睿，周 欣

（1．青海大学附属医院 肿瘤妇科，青海 西宁810001；2．青海省红十字医院 妇产科，810000；3．中国医科大学附属盛京医院 妇产科，110004）

卵巢癌是常见的妇科恶性肿瘤，是全身各脏器中原发肿瘤中类型最多的，而且不同类型的卵巢肿瘤之间的组织学结构和生物学行为存在较大差异［1］。卵巢癌早期往往无任何显著症状，晚期常会出现胃肠道症状，所以75%的患者就诊时已是晚期［2］。CA125（糖类抗原125）是常用的卵巢癌的肿瘤标志物，敏感性较高，但是特异性较差。HE4（human epididymis protein 4，人附睾蛋白 4）是近来引起临床广泛关注的新型卵巢癌的标志物，联合CA125可以较好的预测卵巢癌的发生［3］。本实验旨在研究联合检测卵巢癌患者CA125和HE4并分析其卵巢癌的严重程度之间的相关性。

1 资料与方法

1．1 一般资料

2007年8月－2009年6月在我院就诊的卵巢肿瘤患者70名，均经过病理组织学确诊，入选前未经任何治疗，年龄20－78岁，中位年龄57岁。53例已绝经（75．7%），17例未绝经（24．3%）；浆液性卵巢癌52例（74．3%），黏液性卵巢癌1例，透明细胞癌3例，子宫内膜样癌3例，分型不明确11例；高分化11例（15．7%），中分化15例（21．4%），中低分化6例（8．6%），低分化38例（54．3%）。采用国际妇产科联盟FIGO的手术－病理分期标准［4］，FIGO分期早期 （Ⅰ－Ⅱ）29 例 （41．4%），晚 期 （Ⅲ－Ⅳ）41 例（58．6%）。

1．2 方法

抽取卵巢肿瘤患者空腹静脉血5ml，混匀后在4℃下 3 000r／min 离 心 15min。收 集血清 在－80℃冷藏待检。

1．3 ECLIA法检测CA125

采用瑞士罗氏公司的E－170电化学发光免疫分析仪和配套试剂检测CA125，严格按照说明书进行操作［5］。

1．4 ELISA法检测HE4

采用瑞典CanAg diagnostics公司提供试剂盒，使用ELISA法［6］（酶联免疫复合物）检测 HE4，，严格按照试剂盒说明书操作，在瑞士澳斯邦公司FAME自动板式免疫分析仪上测定。

1．5 统计学分析

采用SPSS17．0软件分析数据。采用中位数和四分位间距（interquartilerange，IQR）表示 CA125和HE4的水平。采用Spearman相关分析检验HE4与CA125关系，血清标志物HE4与CA125在不同病理因素间的比较使用 Mann－WhitneyU检验。无进展生存期（progressionfreesurvival，PFS）指自血清标本采集起至疾病进展或随访结束时间。使用Kaplan－Meier方法分析总生存期，并用多因素Logistic回归分析不同组间生存差异。检验水准设为0．05，P＜0．05时有统计学意义。

2 结果

2．1 不同状态患者之间的血清CA125、HE4水平

70例患者CA125和HE4的血清浓度中位数分别 为 625．4pmol／L（IQR1126．4pmol／L）和205．6pmol／L（IQR456．7pmol／L），两者的血清水平具有显著的相关性（r＝0．64，P＜0．05）。不同月经状态和肿瘤分化程度患者之间的血清CA125和HE4水平无显著差异（P＞0．05）。不同分化程度和临床分期患者之间的血清CA125和HE4水平差异显著（P＜0．05）。见表1。

表1 不同状态患者之间的血清CA125、HE4水平（pmol／L）

2．2 血清CA125和HE4水平与卵巢癌患者预后的关系

70例卵巢癌患者，中位随访28个月（4－49个月），PFS＜3年的46例，PFS≥3年24例。PFS＜3年 的 CA125 和 HE4 中 位 数 976．3pmol／L（IQR1345．6pmol／L）和456．7pmol／L（IQR1015．7 pmol／L）。PFS≥3年CA125和 HE4中位数357．6 pmol／L（IQR665．3pmol／L）和 203．6pmol／L（IQR264．4pmol／L），不同生存时间患者之间的血清CA125、HE4水平差异显著（P＜0．05）。见表2。

2．3 不同HE4水平卵巢癌患无进展生存曲线

HE4低水平组（≤205．6pmol／L）患者的中位PFS为28．0个月（95%CI：25．7－32．8个月），而HE4高水平组（＞205．6pmol／L）患者的中位PFS仅为18．0个月（95%CI：6．8－31．5个月）。HE4低水平组患者的3年无进展生存率为34．6%，HE4高水平为8．0%（P＜0．05）。见图1。

表2 不同生存时间患者之间的血清CA125、HE4水平 （pmol／L）

2．4 多因素Logistic回归分析多因素分析

图1 不同HE4水平卵巢癌患无进展生存曲线

将CA125血清水平、HE4血清水平、临床分期、月经状态、病理类型和分化程度进行赋值并纳入多因素Logistic回归分析方程中，CA125血清水平（＜625．4＝0，＞625．4＝1）、HE4血清水平（＜205．6＝0，＞205．6＝1）、临床分期（早期＝0，晚期＝1）、月经状态（未绝经＝0，绝经＝1）、病理类型（浆液性＝0，非浆液性＝1）和分化程度（中低、中＝0，高、中＝1）作为自变量X，PFS（＜3年＝0，≥3年＝1）作为因变量 Y。结果显示，CA125（β＝－1．56，OR＝0．21）、HE4（β＝－1．94，OR＝0．14）和临床分期（β＝－1．29，OR＝0．28）对PFS有着显著的负面影响（P＜0．05），而月经状态、病理类型及分化程度与卵巢癌预后无关（P＞0．05），表3。

表3 影响PFS的多因素Logistic回归分析

3 讨论

癌变的卵巢上皮细胞膜上会大量表达表达CA125，因此可以作为卵巢癌的检测的首选标志物。而且据研究表明［7］，CA125会随着卵巢癌的发生、增殖、消退和复发而变化。监测CA125的水平可以帮助医师判断卵巢癌的预后。但是单一采用CA125仍有许多不足之处［8－9］：特异性较低，在非卵巢癌的疾病中包括消化道肿瘤、盆腔炎、良性卵巢肿瘤等患者中均发现CA125检测阳性；仍有40%－60%的卵巢癌患者CA125检测为阴性。所以临床上一直在寻找较好的标志物来联合CA125提高诊断的灵敏度和特异性。HF4在附睾上皮细胞首次发现，属于一种Whey酸性蛋白家族分泌蛋白，经分析发现其在卵巢癌组织中表达具有差异性［10］。有实验证实，HF4诊断卵巢癌的灵敏度和特异度分别可以达到80%和90%之高，具有很高的诊断价值。卵巢癌的严重程度和患者的预后密切相关，对于医师的治疗方案有着重要影响。一些临床指标如临床分期、分化程度、月经状态等因素可以用于卵巢癌患者预后的判断，但是缺少可以量化的指标。在本次实验中，CA125和HE4的血清浓度中位数分别为625．4pmol／L（IQR1126．4pmol／L）和 205．6 pmol／L（IQR456．7pmol／L），两者的血清水平具有显著的相关性（r＝0．64，P＜0．05），说明CA125和HE4具有较好的协同作用。不同分化程度和临床分期患者之间的血清CA125和HE4水平差异显著（P＜0．05）。不同生存时间患者之间的血清CA125、HE4水平差异显著 （P＜0．05）。说明CA125和HE4可以较好的反映卵巢癌的严重程度，而且与卵巢癌的进展、变化密切相关。HE4低水平组患者的3年无进展生存率为34．6%，HE4高水平为8．0%（P＜0．05）。说明HE4可以反映患者的预后。回归分析结果显示，CA125（β＝－1．56，OR＝0．21）、HE4（β＝－1．94，OR＝0．14）和临床分期（β＝－1．29，OR＝0．28）对PFS有着显著的负面影响（P＜0．05），而月经状态、病理类型及分化程度与卵巢癌预后无关（P＞0．05），说明CA125联合HE4可以较好的反映患者的预后，再结合临床分期，可以成为判断卵巢癌的严重性的重要依据。综上所述，CA125和HE4同卵巢癌的临床分期有关，CA125和HE4和卵巢癌的严重程度密切相关，高水平的CA125和HE4提示预后不良。

［1］陆牡丹，陈道桢，赵 军，等．联合检测HE4和CA125在卵巢肿瘤中的表达及其临床意义［J］．中国妇幼保健，2010，（25）：3623．

［2］程洪艳，刘亚南，叶 雪，等．血清人附睾分泌蛋白4（HE＿4）和CA＿（125）在卵巢癌患者手术及化疗前后的变化［J］．中国妇产科临床杂志，2011，（03）：212．

［3］侯 飞．人附睾蛋白4对卵巢癌的早期诊断价值［J］．中国医药科学，2012，（18）：124．

［4］马二玲，刘越飞，刘晓旭，等．HE4作为卵巢癌肿瘤标志物的研究进展［J］．河北医药，2012，（01）：112．

［5］龚天美．血清 HE4、CA125、TSGF检测在卵巢癌诊断中的价值［J］．中国医药指南，2012，（26）：531．

［6］王克义，冷建杭，郑 辉，等．血清HE4和CA125联合检测在卵巢癌诊断中的价值［J］．中国卫生检验杂志，2010，（05）：1139．

［7］刘国瑞，王艾丽，刘 琦，等．联合检测血清CA125和HE4用于卵巢癌诊断及鉴别诊断［J］．临床检验杂志，2010，（02）：119．

［8］刘 倩，郭 健．HE4和CA125监测老年卵巢癌转归的价值［J］．标记免疫分析与临床，2011，（06）：374．

［9］王 锋．血清HE4联合CA125、CA19－9检测在卵巢癌诊断中的价值［D］．导师：廖予妹．：郑州大学，2010．

［10］欧 健．卵巢上皮性癌血清中人附睾蛋白4的测定及临床意义［D］．导师：张晓霞．：吉林大学，2011．