阿托伐他汀对鼠急性百草枯中毒肺损伤的保护作用

黄 丽，李 莉，兰 超，段国宇

(郑州大学第一附属医院急诊医学部 河南郑州 450052)

百草枯(paraquat，PQ)又名“克无踪”，是世界上用量较大的除草剂。人可通过口服、皮肤接触及呼吸道吸入而引起中毒。百草枯中毒主要引起肺损伤(ALI)，大量百草枯中毒可短时间内引起急性呼吸窘迫综合症(ARDS)、多脏器功能障碍综合症(MODS)而死亡，中小剂量中毒患者主要引起急性肺泡炎等肺损伤，久之出现肺纤维化。百草枯中毒引起的肺损伤与氧化应激、炎症反应、细胞凋亡等有关，其主要病理改变为早期的急性肺泡炎及晚期肺纤维化改变［1］。大量活性氧(ROS)生成是百草枯中毒的主要机制之一。阿托伐他汀是临床上常用的降脂药，但近年来研究发现其还具有抗炎，改善内皮功能，抗氧化等作用［2］。

1 材料及方法

1.1 实验动物与主要试剂 健康的成年SPF级SD大鼠40只，10～12周龄，体重260～304 g，由河南省动物实验中心提供，经质量检测均合格。20%百草枯溶液(美国Sigma公司)，阿托伐他汀钙片(阿乐)(10 mg/片，北京嘉琳药业股份有限公司)，SOD、GSH-PX试剂盒(南京建成生物工程研究所)。

1.2 实验方法 实验动物分组及模型建立:将动物随机分为正常对照组，单纯染毒组，阿托伐他汀治疗低剂量组、高剂量组4组。单纯染毒组及各治疗组大鼠给予百草枯溶液80 mg/kg一次性灌胃，建立大鼠百草枯中毒模型。阿托伐他汀低、高剂量组分别在染毒后30 min给予阿托伐他汀20、40 mg/kg灌胃，之后每日1次，共7 d。单纯染毒组及正常对照组给予等量生理盐水灌胃。以上所有动物及实验操作均严格按照实验动物伦理道德法规进行。

1.3 动物标本收集及指标检测 末次给药后24 h解剖动物，取右下肺行HE染色，右上肺组织用于制肺组织匀浆测SOD、GSH-PX水平。SOD、GSH-PX检测严格按照试剂说明书所述步骤及方法进行。

1.4 数据处理 采用SPSS 17.0软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差()表示。组间比较采用t检验，多组间比较采用单因素ANOVA检验，P＜0.05有统计学意义。

2 结果

2.1 肺脏HE染色结果 正常对照组肺泡壁完整，肺泡间隔薄，无异常渗出物。单纯染毒组可见肺泡间隔明显增宽，肺泡塌陷严重，有炎性细胞浸润。治疗组肺泡间隔增宽程度、肺泡塌陷及炎性细胞浸润程度较单纯染毒组减轻，比正常对照组增宽，各治疗组中高剂量组病变最轻，低剂量组最重。详细见图1～4。

2.2 SOD、GSH-PX检测结果 染毒组与正常对照组相比明显降低(P＜0.05)，各给药组与染毒组相比均有明显升高(P＜0.05)，高、低剂量相比，高剂量组与低剂量组相比有差异(P＜0.05)。见表1及图5。

表1 各组肺组织GSH-PX(活力单位)及SOD(U/mgprot)的检测结果()

表1 各组肺组织GSH-PX(活力单位)及SOD(U/mgprot)的检测结果()

3 讨论

他汀类药物是较常用的降脂药及抗动脉粥样硬化稳定粥样斑块的药物。另外，近年来的实验研究表明其可能抑制炎症及对机体氧化损伤有保护作用，还有改善血管内皮功能［3］、抗血小板聚集［4］、免疫系统调节［5］等作用，对神经系统损伤也有保护作用［6］。他汀类药物主要通过减少超氧阴离子(O－2)的产生，清除氧自由基，减少机体氧化应激反应，起到抗氧化作用［7］。目前研究表示他汀类药物还可应用于脓毒症和脓毒症休克，降低其死亡率［8］。还可用于骨质疏松、风湿类疾病及辅助治疗肿瘤性疾病。本研究中阿托伐他汀治疗组抗氧化因子SOD、GSH-PX值较单纯中毒组明显增高，肺组织损伤较其明显减轻。

百草枯对人体内多个脏器均有毒性，患者可出现肺损伤、肝功能损伤、肾损伤、全身炎症反应甚至死亡［9-12］。由于百草枯中毒尚无特效解毒剂，病死率极高，口服中毒者死亡率可达60%～80%［13］。即使经治疗后生存的患者也会出现不同程度肺纤维化［14-15］。其主要中毒机制为大量活性氧(ROS)产生，细胞膜受到脂质过氧化损伤，进而导致肺出血、细胞坏死、细胞透明膜变性等改变［16］。SOD、GSH-PX是机体内重要的两种抗氧化保护酶。本次研究结果显示大鼠染毒后肺组织中 SOD、GSH-PX比对照组明显降低(P＜0.05)，机体抗氧化保护酶明显降低，导致肺组织损伤明显加重。给与阿托伐他汀治疗后肺脏损伤程度较单纯染毒组减轻。与染毒组相比，治疗组SOD、GSH-PX水平明显升高(P＜0.05);表明阿托伐他汀可通过增加机体的抗氧化能力对急性百草枯中毒所致的过氧化损伤有保护作用，进而减轻肺损伤，这为百草枯中毒救治及相关研究提供了新的方向。

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