Kasai术后激素辅助治疗在改善胆道闭锁预后研究的Meta分析

王 瑛，冯杰雄，杨继鑫

(1.洛阳市妇女儿童医疗保健中心儿外科 河南洛阳 471000;2.华中科技大学附属同济医院儿外科 湖北武汉 430074)

BA是婴儿期最常见的严重肝脏疾病，以肝内外胆管进行性炎症和纤维性梗阻为特征，导致胆汁淤积以及进行性肝纤维化［1］。尽管目前BA确切的病因及病理大部分还不是很清楚，但多数临床和试验研究表明，BA是一种病毒诱导的自身免疫性疾病［2］。当前BA的标准治疗是，对于Ⅲ型BA患儿应进行早期的Kasai手术。BA患儿自体肝长期存活，而不需要肝移植，很大程度上依赖于成功的早期Kasai手术。尽管在过去的几十年中，研究表明激素可以减少免疫介导的肝胆损伤，改善胆汁引流，减少返流性胆管炎的发生，进一步改善BA患儿Kasai手术的预后，但是目前仍存在争议。本文研究的目的是系统回顾相关文献并进行Meta分析，以探讨Kasai术后辅助激素治疗是否可以改善BA病人的预后。

1 资料与方法

1.1 文献检索 通过数据库检索(包括万方数据库，Medline，Pubmed，EMBASE 和 Cochrane databases)途径收集国内外1969年至2011年公开发表的文章。首先，输入检索词包括 biliary atresia，bile ducts，hepatoportoenterostomy/portoenterostomy，以及 Kasaiprocedure。然后用下述检索词进一步检索，包括steroids，corticosteroids，dexamethasone，methylprednisolone，hydrocortisone。

1.2 资料提取 仅比较Kasai术后两组(激素组及非激素组)预后的文章资料入选，并且研究需提供资料来计算RR或OR值，或至少能提供足够的资料来进行计算。最后，文章需提供有意义的结果，包括Kasai术后6个月的黄疸清除率以及Kasai术后1 a的肝移植率。不符合要求的文章皆被排除。激素被限定为在Kasai术后的任何时间使用任何类型的激素。

1.3 资料分析 用随机效应模型来计算合并的OR值及95%的可信区间，因为这一特殊模型代表了一个比较保守的方法［3］。由于BA是一种罕见的疾病，病例对照的OR值接近于队列研究的RR值。因为异质性分析说明异质性不明显，故把队列研究和病例对照研究放在一起做Meta分析。当选择的文献数量比较少时，异质性检验的效能就比较低，采用I2这一统计量，可以定量说明它的异质性，在此基础上决定是否把这些文献的研究结果综合分析。Meta分析使用Review manager 5.0 软件。

2 结果

2.1 纳入文章 检索发现18个临床观察研究和1个随机控制试验，其中5个临床观察研究中的194个病人以及1个随机控制试验中的73个病人符合准入标准。

2.2 激素对于6个月黄疸清除率的效果 使用随机效应模型分析，激素对6个月的黄疸清除率差异无统计学意义(P＞0.05)。合并的OR值为1.77(95%的可信区间为 0.83 ～3.77);异质性检验 P=0.06;I2=52%。总效应量检验结果:Z=1.47，P=0.14 ＞0.05，合并效应量差异无统计学意义(P＞0.05)。见图1。

图1 Kasai术后应用激素对6个月黄疸清除率的效果

2.4 激素对于早期肝移植率的效果 Meta分析表明激素对于早期肝移植率有一些影响，然而差异却无统计学意义。合并的OR值为0.59(95%的可信区间为0.21 ～1.72);异质性检验 P=0.17;I2=43%。总效应量检验结果:Z=0.96，P=0.34 ＞0.05，合并效应量差异无统计学意义(P＞0.05)，见图2。由于Petersen等所报道的肝移植率是术后2 a而不是1 a，所以未被纳入 Meta分析［4］。

图2 Kasai术后应用激素对早期肝移植率的效果

3 讨论

自从Kasai手术于1959年被日本文献报道以来，Kasai术后辅助激素治疗能够改善Kasai手术预后及术后自体肝生存率这一理论即已被认可。然而，目前仍无充分的证据支持激素治疗可以作为BA病人术后的常规治疗方案。

本文对1969年至2011年的文献进行检索，发现19篇关于BA术后应用激素的文章。其中，共有6篇文章被纳入本文的Meta分析。因为它们有对照组，允许计算RR或OR值，而且报道了有意义的结果。本文Meta分析证实激素治疗不能改善BA病人术后的预后，因为我们对检索到的相关文献进行系统回顾及Meta分析后，并未发现辅助激素治疗在提高BA术后6个月的黄疸清除率以及术后1 a的肝移植率方面差异有统计学意义(P＞0.05)。

本文所纳入的文献有明显的差异，包括患儿接受Kasai手术时的年龄以及激素治疗的剂量及持续时间，以及其它的辅助治疗(如抗生素、利胆药物和营养支持)等方面。

本文的系统回顾有部分局限性，因为大部分纳入研究的临床观察本质决定了它们倾向于存在选择性偏差。尽管通过严格限制纳入标准使这些影响达到了最小化，但是这些影响因素仍不能被忽视。例如，在大多数研究中选择病人为激素组或非激素组并不是基于事先制定好的标准，而是由各治疗机构决定是否进行激素治疗，并自行选择治疗剂量。目前还不清楚本研究的阴性结果是否仅仅是由于选择或实施偏差所致，还是兼有激素本身的影响，亦不清楚不同剂量的激素对于Kasai术后BA患儿的预后是否有影响。

基于本文的研究，虽然给予激素治疗无法进一步改善Kasai术后BA患儿的预后，然而笔者推测，由于治疗方式不同，包括不同的激素给药方式、剂量，开始、持续时间，可能会造成统计学的差异。当前，美国正进行大样本含量的前瞻性随机对照试验，这一特殊研究的设计是使用中等剂量的静脉用甲基强的松龙(4 mg/kg)而非小剂量，并开始于Kasai术后1～3 d，本研究推测这项研究可能会克服上述问题。

一个设计适当的研究激素给药时间、剂量、持续时间、剂型等因素对预后影响的前瞻性实验是迫切需要的。大规模的随机前瞻性双盲对照研究也许可以解释激素应用能否改善BA短中期预后这一问题。

［1］Sokol R J，Shepherd R W，Superina R，et al.Screening and outcomes in biliary atresia:summary of a National Institutes of Health Workshop［J］.Hepatology，2007，46(2):566-581.

［2］Sokol R J，Mack C.Etiopathogenesis of biliary atresia［J］.Semin Liver Dis，2001，21(4):517-524.

［3］DerSimonian R，Laird N.Meta-analysis in clinical trials［J］.Control Clin Trials，1986，7(3):177-188.

［4］Petersen C，Harder D，Melter M，et al.Postoperative high-dose steroids do not improve mid-term survival with native liver in biliary atresia［J］.Am J Gastroenterol，2008，103(3):712-719.