安慰剂在中药新药临床试验研究中的应用及思考

蒋兆健，刘洁瑜，葛发欢，刘菊妍

(1.广州白云山汉方现代药业有限公司，广东 广州 510240；2.广州医药集团有限公司，广东 广州 510130)

安慰剂在中药新药临床试验研究中的应用及思考

蒋兆健1*，刘洁瑜1，葛发欢1，刘菊妍2

(1.广州白云山汉方现代药业有限公司，广东 广州 510240；
2.广州医药集团有限公司，广东 广州 510130)

安慰剂对照临床试验的药效灵敏度和检测灵敏度佳、所需样本量少，可明确反映药物的绝对和真实疗效。在中药新药临床试验研究中应用安慰剂对照可证明中药的真实疗效和安全性，同时积累为国内外主流医药所认可的、可供新药试验选择的阳性中药。科学合理的方案设计和GCP规范管理下的含安慰剂对照的中药临床试验，是中药现代化和国际化的必由之路。安慰剂是随机对照试验中能证明中药临床真实疗效的有效对照之一，在医学伦理能够接受的最大限度内，理应在中药新药临床试验中得到广泛应用。

中药；临床试验；安慰剂；新药

近年来，随着我国经济和科技实力的发展提升，为不断满足人民日益增长的健康需要，中药新药的研发喷涌而出，开展了大量中药新药临床研究，但大多存在诸多问题，遭遇了如无公认阳性中药的一些困惑，导致完成临床研究后仍然缺乏恰如其分的药品评价相关信息，不能很好地反映新药的作用特点及疗效优势，突显了方案设计对中药新药临床研究的重要性。

按照我国《药物临床试验质量管理规范》(GCP)要求，新药临床试验必须遵循对照、随机和重复的三大原则，这是减少临床试验中出现偏倚的基本保障。其中，对照的设置至为关键。为了评价一个新药的有效性和安全性，必须有供比较的对照组。对照组是处于与试验组同样条件下的另一组受试者，其唯一的差别是试验组接受新药治疗，对照组则接受对照药物等的治疗(处理)。临床试验中对照组的设置通常有安慰剂对照、阳性药物对照、空白对照、剂量对照和外部对照五种类型，而对照药分为安慰剂对照(阴性对照)和阳性对照药(有活性的药物)。

本文根据笔者多年积累的中药新药临床试验经验，研究ICH-E10的要求并结合我国新药审评的角度，侧重介绍了安慰剂在中药新药临床试验研究中的应用问题及思考，以期为提高中药临床试验研究水平提供借鉴。

1 安慰剂在中药新药临床试验研究中的应用

安慰剂(Placebo)并不是真正的药物，而是一种模拟药物，其感观如剂型、大小、颜色、重量、口味、气味等都力求与试验药尽可能保持一致，但不含有试验药物的有效成分。

安慰剂对某些疾病会有一定的疗效，如镇痛有效率可高达60%，对抑郁症有效率为30%～40%。安慰剂效应不同于药理效应，并没有量效关系，在不同的个体可表现性质不同的效应，其作用机制有经典的条件反射，神经激素反应(如运动、自主神经系统、激素系统及免疫系统)，精神想象力[1]。

设置安慰剂对照是为了克服研究者、受试者、参与评价疗效和安全性的人员等由于心理因素所造成的偏倚，还可消除疾病自然进展、转归的影响，可以分离出由于试验药物所引起的真正的不良反应，所以能够直接度量在实验条件下试验药物和安慰剂之间的差别。

安慰剂的使用有一定适应范围，并不是任何临床试验都适用，前提是是否符合伦理学要求，不损害受试者健康和不加重病情。在急、危、重症的临床试验研究中，不适宜单纯应用安慰剂。如果试验组的不良反应比较特殊，使临床试验设计无法处于盲态，也不适宜应用安慰剂。使用安慰剂的受试者往往因病情未得到改善，易中途退出试验，造成脱落。

2 安慰剂在中药新药临床试验研究中的思考

2.1 安慰剂对照在中药新药临床试验研究中的重大意义

我国的中药大多是2002年前批准的，由于历史条件、药政管理工作的建立健全需要时间和规范研发经验的积累等各种原因，绝大多数药典或部颁标准中收载的品种，缺乏严格的、系统的随机、盲法、对照、多中心的临床试验研究，客观来讲，其对疾病治疗的有效性和安全性是备受质疑的，更不为国内外主流医药界所认可和接受。因此，利用科学严谨设计的临床试验证明中药有效性是当今中药必补的课题、迫切的任务之一，也是中药得到国际主流医学认可、实现国际化的必由之路。

2006年美国食品药品监督管理局批准了首个用于18岁及以上成人患者外生殖器和肛周疣(尖锐湿疣)的局部治疗植物药veregen(本品申办方为德国MediGene AG公司)，体现了西方医学不再坚持要对药品搞清物质基础和作用机理的一贯理念要求的转变，对于植物制品可以不加纯化，确认有效成分也不是必须的，但要有有效性和安全性的有力证据支持[2]。

在排除疾病的临床自愈和安慰剂作用等非药物效应之前，所谓的个案报道、临床治愈率都不能成为严格意义上的科学证据。而安慰剂对照临床试验的本质恰恰就是回答药物是否真实有效的试验。veregen完成的II、III期临床试验就是随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验。

只有在随机对照多中心临床试验中所取得的临床证据才为国际社会所承认。国外进行的新药临床试验，只要能符合、通过伦理要求，一般都会采用安慰剂对照，以评价新药的真实疗效。安慰剂作为随机对照试验中能证明中药临床真实疗效的有效对照之一，在医学伦理能够接受的最大限度内，理应在中药新药临床试验中得到广泛应用。

2.2 安慰剂对照在中药新药临床试验研究中的必要性

应用安慰剂对照的临床试验具有很好的内在有效性和检验灵敏度，为研究设计提供内在标准，加强推论的依据。安慰剂疗效是临床上能观察到的证侯指标。所以没安慰剂对照的研究，所得的数据结果几乎都可受质疑[3]。

曾有临床设计者在某些情况下使用等效性试验代替安慰剂对照法，判断等效性试验的有效性和安全性与公认有效的干预措施是否相等或几乎相等。结果是不同国家的临床试验结果表面相同，但仍要参考外部证据证实有效性[4]。而安慰剂对照试验不需外部证据就能在临床试验上建立差别。故安慰剂对照的灵敏度无可代替，因此欧洲EMEA也指出“采集用于评估新药品的可信赖科学证据时，必须进行安慰剂对照试验”[5]。

尽管安慰剂效应受多方面因素影响，但它仍是新药临床试验中不可或缺的模拟药物。美国FDA曾指出“不使用安慰剂而与已获认可的药物比较，会导致批准无效药物”[5]。国内中药新药多在政策法规尚不够完善的基础上获得报批，那时尚没明确硬性规定中药新药临床研究须使用安慰剂对照，所以那些临床结论几乎是在没有安慰剂对照下形成的，导致在国际上，对已获国内批文的中药新药几乎不认可。可见，尽管中药安全性一般不成问题，因缺乏安慰剂对照致临床研究证据不足而无法证明自身有效性就成了中药难以走向国际化的主要内因。

2.3 中药新药临床试验研究中的安慰剂对照与阳性药对照的比较

中药新药临床设计一般采用阳性对照和安慰剂对照，而令人窘迫的是目前能得到国内外业界公认的中药阳性对照药为数不多。

阳性药物对照试验是将受试药物与已知的活性有效药物进行对照的临床试验，根据试验的目的常分为优效性试验和非劣效性或等效性试验两种。试验设计的关键，是通过阳性药物对照来证明受试药和对照药之间的差别(优效性)，或证明两药之间的非劣效性或等效性。

在新药临床试验研究中采用安慰剂对照，还是采用阳性药对照，一直存在争论。观点如表1。

由上可见，扼要地说，对于符合GCP的临床试验而言，安慰剂对照试验能够可靠地证明研究药物的疗效，不像非劣效性设计试验，需要引入外在药效灵敏度的假设，以及需要考虑试验的检测灵敏度；其次，安慰剂对照的临床试验能够明确研究药物的绝对疗效；第三，能够较好地区分不良事件是由药物引起还是由于某些潜在的疾病或其他因素造成；第四，具有较高的效率，相对于任何其他并行对照研究相比，它需要的患者样本数较小；第五，可以减少来自于受试者和临床研究人员所期望的疾病改善程度，增加检测研究药物真实疗效的能力。

表1 安慰剂对照与阳性药对照的比较[5]

2.4 中药新药临床试验研究中的安慰剂对照与阳性药对照的选择

在中药新药临床试验研究中多采用优效性设计(通常是安慰剂对照)或非劣效性(通常是阳性对照)。

中西药治病救人，虽是殊途同归，但是两者理论体系、治病机理却迥然不同。总所周知，西药治病有其自身机理，并不具体对应某种疾病的某个“证”，若要牵强附会，把西药和中药同时摆在对“某种疾病的某种中医症候”的症状改善方面进行比较，显然不合事宜，这种应用西药对照疗效评价的意义有待斟酌。

我国绝大多数中药临床试验采用的阳性对照药物是另一种阳性中药，这点对中药被国际认可不利，因现在国际上认可有效的中药非常少。此外，采用安慰剂进行对照试验的比例非常低，这点可能与医学伦理有关。现有的中药基本没有做过经过恰当设计的安慰剂对照试验，导致目前在中药临床试验研究中尚难以找到合理有效且公认的阳性对照中药，选择安慰剂对照就成为临床试验的行之有效的方法。在安慰剂对照试验中应用随机化和盲法，能够最大限度地减少受试者和研究者的偏倚，可以直接量度试验药物和安慰剂之间的疗效和安全性上的差异，并能以较少样本给予试验药物合适的结论。样本量的减少可大大地降低研发成本和减少工作量，有利于减轻申办方的研发资金压力。

应用阳性对照的非劣效性或等效性设计是通过显示试验药与对照药之间的差异不大于限定的范围(界限)来证实新药的药物作用，该假设必须要有一定的检测灵敏度，即阳性对照药在试验中确实具有治疗活性，如果阳性对照药本身就是一个劣效药物，则对新药的有效性评估是不利的。非劣效界值“δ”是指在统计学意义上排除的、试验药与对照药相比的劣效性程度。界值通常是根据以往在类似该试验条件下经过恰当设计的安慰剂对照试验中的经验予以确定，由于只能根据经验选定界值这一事实，只有在对一种预期的药物作用所作的历史性估计能够得到对照药早先试验结果文献的充分支持时，这种研究设计才是适用和可靠的[6]。可见，只有通过安慰剂对照的科学规范的临床试验证实是真实有效、安全的中药，才有资格被选择为阳性对照中药，否则，无法对中药新药进行有效性评估。

2.5 试验药-安慰剂-阳性对照药应为最推崇的三臂试验

安慰剂对照试验具有更好的内在有效性或更好的检验敏感度，而检验敏感度是区别试验有效还是无效的能力[7]。

因为安慰剂对照试验的优越性，它们不需要外部证据，就可在试验治疗和对照治疗(安慰剂)的效能上建立差别。但是，有效治疗对照试验中有关试验治疗与有效治疗一样好的论断，并不能表示试验治疗是有效的，除非有外部证据证实对照组里使用的有效治疗确实有效。因为即使对确有疗效的治疗方案试验结果还是可能前后矛盾，而如果发生了耐药性，阳性药并不能获得阳性结果，也就是说，单独的阳性对照试验缺乏对新药极为重要的检验敏感度[7]。

在有些情况下，阳性药的疗效不总是能够预期或者说重复，常见于适应症疾病的状态变异性大、安慰剂可能使疾病状态发生实质性的改善或者改变、主要疗效指标客观性不够等，如抑郁、焦虑、痴呆、心绞痛等疾病状态。在这些情况下，药效灵敏度和检测灵敏度对于临床试验的成败都至关重要，因此建议在阳性药对照的同时设置安慰剂对照。

对中药新药临床试验选择对照的方案设计，可参照ICH-E10中三组研究方法(three-arm-study)，即阳性药、安慰剂、试验药物三组，这是一种具有多种优越性的研究设计，尤其是针对镇痛、抑郁症、老年性痴呆等易受心理暗示影响的疾病。这种情况下，所需病例数会大大增加。同时使用安慰剂对照组和有效治疗对照组的优势型试验，可以测定两种疗法的“绝对”效果和相对效能。而只有一个有效治疗组的非劣势型试验则不能达到这两个重要目的[8]。

3 讨论

在实际研发工作中，中药由于本身具有特定的气味、颜色等特点，导致中药安慰剂的制备难度远大于西药安慰剂，但是应该充分认识到安慰剂对照的临床试验有很多优点。中药新药临床试验选择安慰剂对照可以证明所试新药的有效性和安全性，明确回答中药真实有效性问题，为赢得国际主流医药的认可打下坚实基础；也可为后研发的中药新药临床试验积累公认合格的、适宜的、可供研究者选择的阳性中药，利于中药新药临床价值的客观评价。

在临床试验中，选择安慰剂还是阳性药作为对照组，应根据临床试验目的、目标适应症人群、临床研究阶段、药政管理当局的要求等而不同。然而在国内的中药新药临床试验中，阳性药对照的临床试验是临床试验中最为普遍应用的一种，究其原因，申报单位的最常见的解释是出于伦理考虑。这时必须选择合适的且经过与安慰剂对照临床试验证明有效的中药，符合条件的阳性中药目前凤毛麟角。

对于非危及生命的药物，即使市场有确切疗效的药物存在，但如果从科学上认为有必要采用安慰剂作为对照，且采用后不至于导致延迟危害的情况，采用安慰剂或者在阳性药对照的同时采用安慰剂应该是可以的。

总之，通过科学严谨的方案设计以及GCP规范控制，寻找试验药物的作用特点和优势并加以验证，以降低临床试验的风险，为申请注册上市提供更加科学、可靠的有效性和安全性研究数据。毕竟，在新药研发的各研发环节中，客观正确地评价药物的临床应用价值和优势才是最终追求的核心目标。

[1] 毕京峰，段俊国，刘曾敏.安慰剂对照在中药临床研究中的作用探讨[J].中药药理与临床，2007，23(4)：59-61.

[2] U.S.Department of Health and Human Services.Food and Drug Administration.Guidance for industry botanical drug products[S].2004.

[3] 刘文娜，路遥，钟非.安慰剂对照在中药证侯疗效评价中的应用探讨[J].中国临床药理学杂志，2011，27(3)：236-240.

[4] 卜擎燕 译.临床试验中对照选择的国际伦理要求[J].中国临床药理学与治疗学，2003，8(2)：215-218.

[5] 杨镓宁，江华，译.临床试验中应用安慰剂的伦理学争议评价[J].中国循证医学杂志，2009，3(3)：210-216 .

[6] 唐健元. 中药新药临床研究中存在的常见问题的思考[J].中药新药与临床药理,2007,(1)：78-79.

[7] Temple R，Ellenberg SS.Placebo-controlled trials and active-controlled trials in the evaluation of new treatment.Part I:ethical and scientific issues[J].Ann Intern Med 2000，133:455-463.

[8] ICH Steering Committee.ICH harmonized tripartite guideline:Choice of control group and related issues in clinical trials[S].2000.

ApplicationandConsiderationofPlaceboinClinicalTrialResearchesofNewTraditionalChineseMedicine

JIANG Zhao-jiang1*，LIU Jie-yu1，GE Fa-huang1，LIU Ju-yan2

(1.GuangzhouHanFangPharmaceuticalCompanyLimited，Guangzhou510240，China；2.GuangzhouPharmaceuticalHoldingsLimited，Guangzhou510130，China)

In placebo-controlled clinical trials，less sample size required，the absolute and real efficacy of a drug can be reflected clearly with good sensitivity of efficacy and detection.Application of placebo-controlled study of traditional Chinese medicine clinical trials can prove the true efficacy and safety of tested traditional Chinese medicine(TCM)，and effective positive TCM，recognized by mainstream medicine organizations domestically and internationally，can be found and accumulated in the process.Under scientific and rational protocol design and the GCP management，the placebo-controlled clinical trials of TCM can be the only way leading to TCM modernization and internationalization.Placebo as one of the effective control in randomized controlled trials to prove the real efficacy of TCM should be widely used in new TCM clinical trials，as long as the studies do not violate medical ethics.

Traditional Chinese Medicine(TCM)；Clinical trials，Placebo；New drug

2013-01-30)

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蒋兆健，副主任药师，博士后，研究方向：中药新药研发，E-mail:jzj100508@163.com