1例血液透析合并巨细胞病毒肺炎患者的药学监护

张 鑫，周 亮，王明媚，卫晋菲，王心慧，刘皈阳（解放军总医院第一附属医院药剂药理科，北京 100048）

肾病综合征是一种常见的慢性肾脏病，需要长期使用激素以及免疫抑制剂治疗[1]，导致部分患者出现免疫力低下，甚至出现肺部的机会感染，如巨细胞病毒（CMV）肺炎、肺孢子菌（PCP）肺炎等。肾功能不全需长期使用免疫抑制剂的患者，由于体液免疫和细胞免疫功能均受到损害，感染的危险性远高于普通人群[2]。免疫功能低下宿主并发巨细胞病毒肺炎患者的病情进展迅猛，往往在短期内发展为急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征及多器官功能衰竭[3-4]，除药物治疗外，需要呼吸机及血液透析支持。血液透析合并肺部感染患者的药物选择、给药剂量、给药方式等与肾功能正常的患者有差异，本文主要介绍临床药师对1例血液透析合并巨细胞病毒肺炎患者的药学监护实践，并对其药物治疗过程中的经验进行分析总结，以期为开展此类患者的药学监护提供参考。

1 病例概况

患者，男性，65岁，2011年8月因颜面及双下肢浮肿，伴有腹胀及食欲下降，无肉眼血尿，于当地医院查尿蛋白3+，血清白蛋白19.6 g·L-1，未行特殊治疗。后于2011年8月20日就诊于我院肾内科，查血清白蛋白15.5 g·L-1，总胆固醇11.5 mmol·L-1，甘油三酯2.07 mmol·L-1，24 h尿蛋白定量14.24 g，Ccr 58.7 mL·min-1；B超示：左肾11.1 cm×6.4 cm，右肾9.7 cm×6.0 cm，诊断为肾病综合征，于8月23日行肾穿刺检查，病理示：膜性肾病Ⅱ期伴急性小管间质病变，予以甲泼尼龙40 mg qd、吗替麦考酚酯 0.75 g bid治疗。10月7日复查血清白蛋白20.8 g·L-1，24 h尿蛋白定量10.32 g，将吗替麦考酚酯改为环孢素75 mg bid治疗，甲泼尼龙减量至32 mg qd；2011年11月，患者因肺部感染再次就诊于我院肾内科，伴浮肿、腹胀，行肾图示GFR 47.11 mL·min-1，ALB 20.3 g·L-1，给予抗感染、补蛋白、利尿等对症治疗，将环孢素调整为50 mg bid，甲强龙减量至24 mg qd出院。出院后患者胸闷、腹胀、浮肿症状加重，2011年12月就诊于当地县医院，应用血浆、白蛋白等药物扩容利尿对症治疗，并于右侧锁骨下静脉置管行血液透析4次，症状无明显好转，后因导管内血栓形成拔除导管，并于2012年2月11日自行停用环孢素。2012年3月29日患者于外院行右侧股静脉置管，间断行血液透析治疗3次，仍感胸闷、腹胀，4月18日因“尿检异常8月余，胸闷、气短4月”入我院肾内科。

入院查体：T 37.0 ℃，P 90次·min-1，R 20次·min-1。贫血貌，颜面及双眼睑无浮肿。双肺呼吸音粗，可闻及散在湿啰音，腹膨隆，无压痛，移动性浊音阳性。双下肢凹陷性浮肿。

辅助检查：血常规：WBC 18.89×109·L-1，N 96.0%，L 1.7%，Hb 68 g·L-1，PLT 106×109·L-1。血生化：BUN 21.0 mmol·L-1，Cr 443.2 μmol·L-1，K+3.49 mmol·L-1，Na+133 mmol·L-1，Cl-105 mmol·L-1，Ca2+1.96 mmol·L-1，CO2CP 21.6 mmol·L-1，ALB 13.7 g·L-1，CRP 19 mg·L-1，BNP 5814 pg·mL-1。计算GFR = 11.3 mL·min-1。

入院诊断：（1）慢性肾功能不全（肾衰竭期）肾性贫血电解质紊乱代谢性酸中毒；（2）慢性肾脏病（CKD）5期；（3）膜性肾病（Ⅱ期）；（4）慢性小管间质病变；（5）肾病综合征；（6）高血压3级（极高危）；（7）肺部感染；（8）冠心病；（9）心功能不全 心功能Ⅲ级；（10）外周动脉粥样硬化；（11）慢性浅表性胃炎；（12）医源性糖尿病；（13）右侧股静脉临时导管置入术后导管感染？

2 主要治疗经过

患者胸闷、憋喘伴全身浮肿，检查示严重低蛋白血症（ALB 13.7 g·L-1），给予补蛋白、利尿等对症处理后无改善，于4月21日行右侧颈内静脉置管行血液透析治疗，透析后胸闷、憋喘症状明显好转。患者入院时咳嗽、咳痰，发热，血常规高，胸片示双肺感染，考虑肺部感染，股静脉置管感染不能除外，入院后立即拔除股静脉导管，留取导管内血、导管尖端以及痰培养，给予万古霉素及头孢哌酮/舒巴坦抗感染治疗。4月24日患者氧饱和度降低，给予面罩吸氧后氧饱和度维持在80% ～ 90%，血气分析：pH 7.423，PO255.1 mm Hg，PCO240.3 mm Hg，SO290.0%，K+2.29 mmol·L-1。复查胸片示双肺磨玻璃阴影，双肺感染较前加重。转呼吸科监护室继续治疗。

痰培养结果回报：甲型链球菌，恶臭假单胞菌（敏感），克柔假丝酵母菌，血培养结果未报时，经验性抗感染治疗予联磺甲氧苄啶+卡泊芬净+美罗培南+替考拉宁，气管插管接呼吸机辅助呼吸。4月26日，外送查CMVpp65阳性（10+），予更昔洛韦联合丙种球蛋白治疗，并行支气管镜及肺泡灌洗，灌洗液送检查PCP阴性，遂停用联磺甲氧苄啶。5月1日患者出现腹泻，5月3日腹泻症状无缓解且颜色加重，便潜血弱阳性，遂将美罗培南（0.5 g，iv）的给药频次从q 6 h调整为q 8 h。药物调整后，患者消化道出血好转，但大便次数仍较多，5月6日停用替考拉宁。5月8日复查胸片提示肺部感染较前好转，停用卡泊芬净，脱机锻炼后拔出气管插管，继续无创辅助呼吸，消化道症状逐渐缓解。2012年5月16日患者肺部感染治疗好转，要求出院，院外继续规律透析。

3 药学监护

3.1 血液透析合并肺部感染患者初始治疗方案的选择

本例患者为老年男性，既往诊断为肾病综合征、膜性肾病，给予激素及免疫抑制剂治疗。入肾内科后给予万古霉素联合头孢哌酮/舒巴坦，治疗效果欠佳。入呼吸科监护室后，考虑患者长期口服激素，细菌、真菌、PCP、CMV肺炎均不能除外，治疗方案调整为联磺甲氧苄啶+卡泊芬净+美罗培南+替考拉宁，抗菌谱覆盖G+菌、G-菌、PCP、真菌等。

有研究[5]表明，免疫抑制剂治疗慢性肾病并发重症肺炎患者的病原菌特点为：G-杆菌占66.6%，以铜绿假单孢菌、不动杆菌等为主；G+球菌占16.7%，以金黄色葡萄球菌为主；机会感染明显增加，真菌感染占5.6%，CMV占11.1%。另外，肺孢子菌感染也需考虑[2]。

规律透析患者抗生素的选择除了考虑抗菌谱之外，还应重点关注药物的剂量、肾脏毒性、透析对药物的影响等。针对耐药的G+球菌，可选择的药物有万古霉素、利奈唑胺、替考拉宁。考虑到该患者既往使用万古霉素效果欠佳，且该药肾毒性较大；利奈唑胺对阳性球菌效果较好，但患者入院时血小板偏低，透析时常规使用抗凝药物，利奈唑胺有骨髓抑制的风险；最终选择替考拉宁，其半衰期长且不能被血透清除，血液透析者的剂量应为常规剂量的三分之一。该患者前三天给予负荷剂量0.4 g qd，3 d后改为0.4 g q 72 h，选药及剂量均合理。

联磺甲氧苄啶不推荐用于血液透析患者[6]，如需使用时，应给予5 ～ 10 mg·kg-1·d-1[按甲氧苄啶（TMP）计算]。该患者使用剂量为2片，每日4次，每日TMP总剂量为640 mg，剂量合理（患者体质量76 kg）。针对G-菌选择美罗培南，肾功能低下时，该药在尿中的排泄速度变慢，血中消除时间延长。因此，对于肌酐清除率小于50 mL·min-1的严重肾功能障碍的患者，应减少给药剂量或延长给药间隔等。该患者的给药方案为0.5 g q 6 h，给药频次偏高，药师提示：碳青霉烯类药物长期使用易导致菌群失调，可预防性使用活菌制剂，另外，需注意药物对残余肾功能的影响，避免蓄积毒性。卡泊芬净无需根据肾脏受损情况调整剂量。所有抗菌药物尽量选择透析后1 h给药，每日多次给药则选择在透析前2 h、透析后1 h分别给药。

3.2 CMV肺炎的治疗

本例患者有长期服用免疫抑制剂史，入院后病情迅速进展，符合CMV肺炎的临床特点。CMVpp65抗原检测灵敏性和特异度都很高，是CMV肺炎早期诊断的重要方法和依据[7]。目前，CMV肺炎多选择更昔洛韦联合丙种球蛋白的治疗方案，前者可以有效抑制CMV的复制，后者有助于提高机体免疫力，增强抗感染能力，缩短病程，降低CMV相关病死率。侵袭性CMV疾病的治疗标准是静脉应用更昔洛韦2 ～ 3周（5 mg·kg-1，每日2 ～ 3次，根据肾功能调整用量），直到CMV定量检测阴性[3]。

更昔洛韦的主要排泄途径是通过肾小球滤过和主动的肾小管分泌以原型药物经肾脏排泄，血液透析可减少大约50%的血浆浓度，因此，对于肾功能不全患者，参照表1推荐剂量和用药间隔的调整（参考药品说明书）：

表1 肾功能不全患者更昔洛韦的剂量调整Tab 1 Dose titration of ganciclovir in the patients with renal insufficiency

该患者规律透析，每周3次，每次透析后给予更昔洛韦1.25 mg·kg-1，患者体质量76 kg，给药剂量应为0.1 g，而患者的实际医嘱为0.25 g q 12 h，剂量偏大。经与医生沟通后，医生认为患者持续呼吸衰竭，病情较重，透析后肌酐清除率较入院时有一定改善（见表2），且每日有600 ～ 900 mL尿量，按照说明书推荐的透析给药剂量无法保证有效的治疗浓度，暂按照正常剂量用药，规律透析维持肾功能。药师提示：该例患者为慢性肾功能不全（肾衰竭期），大剂量更昔洛韦可能加速患者肾功能恶化，用药期间应定期复查血清肌酐，如有明显增高趋势应考虑减量或停药；另外，更昔洛韦可能引起骨髓抑制，应定期监测血常规进行全血细胞计数和血小板计数。

5月10日，患者感染明显控制，更昔洛韦已使用2周，血小板一直处于较低水平，医生考虑针对CMV肺炎疗程已足够，暂停使用更昔洛韦。药师提示：在抗CMV治疗时一定要注意足量、足够疗程[8]，更昔洛韦初始治疗2 ～ 3周后需再给予维持量，根据CMV监测情况决定抗病毒治疗疗程，在症状消失或体温正常1周，CMV检测阴性后停药较为妥当。因本病治疗后的复发率较高，达20% ～ 60%[9]，停药后仍应定期监测CMV，必要时给予更昔洛韦口服防止复发。5月11日复查WBC 6.41×109·L-1，N 6.23×109·L-1，PLT 180×109·L-1，再次给予更昔洛韦巩固治疗，但由于患者出现急性全血细胞减少（5月12日PLT 33×109·L-1），5月13日给予停药，后复查CMVpp65阴性，未再次使用更昔洛韦。

表2 患者的血清肌酐及肌酐清除率Tab 2 Serum creatinine and creatinine clearance rate of the patient

3.3 药物相关不良反应的监测

3.3.1 抗菌药物引起腹泻及消化道出血 多种抗菌药物联合应用会抑制肠道正常菌群致菌群失调，并损伤肠黏膜屏障导致腹泻及消化道出血。几乎所有抗生素均可诱发抗生素相关性腹泻（AAD），引起AAD的抗生素主要有头孢菌素类、酶抑制剂类、喹诺酮类、碳青霉烯类等，特别是碳青霉烯类与第三代头孢菌素，加强了对肠道厌氧菌群的抗菌作用，造成肠道内环境紊乱，而引起AAD[10]。口服微生态制剂对AAD有预防和治疗作用[11]。患者入呼吸科监护室后已预防使用微生态制剂，但由于多种抗菌药物联合使用仍出现AAD，将美罗培南0.5 g q 6 h调整为0.5 g q 8 h。药物调整后，患者消化道出血好转，但大便次数仍较多，5月6日先后停用替考拉宁和卡泊芬净后，消化道症状逐渐缓解。

3.3.2 更昔洛韦致全血细胞减少 更昔洛韦最常见的不良反应是骨髓抑制，表现为中性粒细胞和PLT减少，约有40%的患者出现中性粒细胞减少，多半发生在用药后1 ～ 2周，常可逆转，但也有可能迁延甚至不逆转[12]。该患者入院时有感染，WBC、N偏高，PLT在正常范围但偏低，转入呼吸科后使用大剂量更昔洛韦治疗CMV肺炎，每日复查PLT波动在（57 ～ 92）×109·L-1，无明显变化趋势，5月10日停用更昔洛韦，5月11日复查PLT 180×109·L-1，恢复正常范围，再次给予更昔洛韦巩固治疗，5月12日复查全血细胞降低（WBC 3.7×109·L-1，N 3.1×109·L-1，PLT 33×109·L-1），立即停用更昔洛韦，并予输注血小板对症治疗。5月14日复查WBC 3.2×109·L-1，N 2.8×109·L-1，PLT 64×109·L-1，较前略有升高，患者要求出院，院外复查。

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