两种新辅助化疗方案辅助治疗86例局部晚期宫颈癌的疗效观察

杨琳琳，杨宏英，杨谢兰，张红平，王晓莉

（昆明医科大学第三附属医院／云南省肿瘤医院妇瘤科，云南昆明 650118）

宫颈癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，发病率居女性恶性肿瘤的第2位。对于肿瘤直径超过4cm的Ⅰb2～Ⅱb期局部晚期患者，在手术或放疗前需给予一定疗程的化疗，以缩小肿瘤体积，降低分期，提高手术切除率，减少高危因素，人们将其称为新辅助化疗。本研究对术前接受全身静脉化疗或股动脉插管介入化疗的86例宫颈癌患者的临床疗效进行比较，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析本院妇瘤科2003年2月至2010年6月收治的行术前化疗的86例Ⅰb2～Ⅱb期宫颈癌患者的临床、病理资料。按化疗途径将其分为静脉组及动脉插管组。静脉组为接受全身静脉化疗者，共44例，其中，鳞癌32例，腺癌12例；Ⅰb2期13例，Ⅱa期24例，Ⅱb期7例；动脉插管组为接受股动脉插管化疗者，共42例，其中，鳞癌31例，腺癌11例；Ⅰb2期11例，Ⅱa期26例，Ⅱb期5例。两组患者均经宫颈活体组织病理学检查确诊为宫颈浸润癌，治疗前由2名妇科主治医生进行盆腔检查，并结合盆、腹腔CT或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查结果确定诊断。

1.2 治疗方法 动脉插管组患者采用“顺铂（60mg）＋氟脲苷（500mg）＋亚叶酸钙（300mg）＋多柔比星（30mg）”化疗方案，采用Seldinger插管技术从一侧股动脉穿刺插管至对侧髂内动脉，造影显示盆腔血供后选择进入对侧子宫动脉，在30min内缓慢注入化疗药物总剂量的1／2，以明胶海绵栓塞，然后将导管头退至同侧髂内动脉开口处，注入剩余1／2的化疗药物。拔管后压迫止血20min，用沙袋加压包扎，操作侧肢体制动24h，密切观察下肢血液循环及足背动脉搏动情况，监测患者化疗不良反应。术后给予水化、抗感染、止吐、保肝等对症治疗，化疗14～21d。静脉组采用“紫杉醇（175mg／m2）＋顺铂（75mg／m2）”方案行全身静脉化疗1～2个疗程。两组患者化疗后行盆腔复查，当肿瘤缩小达完全缓解或部分缓解，宫旁浸润改善明显时，行广泛全子宫切除＋双侧盆腔淋巴结清扫术；老年患者行广泛全子宫双附件切除术＋双侧盆腔淋巴结清扫；如化疗效果不佳或肿瘤进展，则直接行放疗；存在术后淋巴结转移、深肌层受累、子宫旁浸润、阴道切缘阳性，脉管癌栓的患者，术后行补充放疗。

1.3 疗效评价 （1）患者于辅助化疗前及化疗后2周左右分别行CT或MRI检查，观察宫颈肿瘤最大横径与纵径的变化，以二者的乘积衡量肿瘤化疗的近期疗效，评价参考WHO关于实体肿瘤客观疗效的评定标准。完全缓解（complete remission，CR）为病灶完全消退；部分缓解（partial remission，PR）为肿块缩小50%以上；无变化（no change，NC）指肿块缩小不到50%或增大不到25%；疾病进展（progression disease，PD）指肿瘤体积增大到25%以上或出现新的病灶，近期有效率=（CR＋PR）／（CR＋PR＋NC＋PD）。（2）按照 WHO关于抗肿瘤药物的毒性反应分度标准，将化疗不良反应分为0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度。（3）术后复发危险因素（病理）包括：阴道切缘阳性、深肌层受累、淋巴结转移、脉管癌栓转移。（4）生存及无瘤生存情况。

1.4 随访 所有患者定期随访，随访方式为电话、门诊、住院复查等，随访时间起始于患者来本院就诊时间。随访内容包括妇科检查，阴道顶细胞学检查，盆腔B超、CT、MRI检查及胸部X线摄片等。

1.5 统计学处理 采用SPSS13.0软件进行统计学分析，率的比较采用Fisher确切概率法，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 化疗效果的比较 治疗后，两组患者均达到明显的近期临床缓解，动脉插管组患者的疗效优于静脉组，但两组患者的总有效率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者近期化疗效果的比较

2.2 化疗毒性反应的比较 两组患者发生的胃肠道反应均在Ⅲ度及以下，骨髓抑制和肝、肾功能损害均在Ⅱ度及以下。两组发生Ⅲ度胃肠道反应的患者所占百分比以及发生Ⅱ度肝、肾功能损害的患者所占百分比比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；动脉插管组发生Ⅱ度骨髓抑制的患者所占百分比明显低于静脉组（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者化疗不良反应的比较

2.3 术后复发危险因素的比较 动脉插管组患者深肌层受累和脉管癌栓的发生率明显低于静脉组（P＜0.05），但其淋巴结转移的发生率却明显高于静脉组（P＜0.05），两组患者术后均无阴道切缘阳性发生，见表3。

表3 两组患者术后复发危险因素的比较（n）

2.4 后生存及无瘤生存情况的比较 术后1年，动脉插管组和静脉组均无患者死亡，但动脉插管组有6例出现复发或转移，复发或转移的发生率明显高于静脉组（P＜0.05）。动脉插管组2年内死亡4例，静脉组无死亡病例发生，动脉插管组患者的病死率明显高于静脉组（P＜0.05）。动脉插管组2年内复发或转移12例，静脉组2年内复发或转移2例，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组术后生存及无瘤生存的比较（n）

3 讨 论

新辅助化疗是指肿瘤患者进行手术或放疗前接受的一定疗程的化疗，适用对象大多数为局部晚期宫颈癌［1］，尤其是Ⅰb2～Ⅱb期宫颈癌患者，其目的是缩小肿瘤体积，降低分期，提高手术切除率，减少高危因素［2-3］。局部晚期宫颈癌是一组具有预后不良因素的高危宫颈癌，是局部肿瘤直径大于4cm的巨块型宫颈癌，其5年生存率约为50%。目前，新辅助化疗尚无统一的最佳方案，给药途径包括静脉和动脉给药。对于局部晚期宫颈癌患者，推荐采用以铂类为基础的联合方案作为其新辅助化疗方案。

“顺铂＋氟脲苷＋亚叶酸钙＋多柔比星”方案在国内宫颈癌的介入治疗中未见报道。顺铂属细胞周期非特异性药物，具有细胞毒性，可抑制肿瘤细胞DNA的复制过程，并损伤细胞膜结构，有较强的广谱抗肿瘤作用。氟脲苷是氟尿嘧啶的后体或衍生物，为细胞增殖周期特异性药物，较氟尿嘧啶毒性小、疗效高。亚叶酸钙本身不是抗肿瘤药物，但可作为生物增效调节剂而增加氟尿嘧啶的抗肿瘤活性，通过加强对胸苷酸合成酶的抑制［4］，增强氟脲苷的抗肿瘤作用。多柔比星是一种抗肿瘤抗生素，可抑制肿瘤细胞RNA和DNA的合成，也属周期非特异性药物，对处于不同生长周期的肿瘤细胞都有杀伤作用，与氟脲苷、顺铂等药物联合，有协同作用。

本研究采用的2种化疗方案均有明显的近期临床缓解作用，动脉插管组患者的总有效率为88.10%，静脉组患者的总有效率为79.55%，2种方案均优于孙光伟等［5］报道的化疗方案（动脉插管组总有效率为70.3%，静脉组总有效率为64.7%）；但静脉组患者的总有效率略低于国外学者的报道［6-7］。从近期临床缓解情况来看，“顺铂＋氟脲苷＋亚叶酸钙＋多柔比星”动脉化疗方案优于“紫杉醇＋顺铂”静脉化疗方案，但二者的差异无统计学意义。

两组患者的胃肠道反应均在Ⅲ度及以下，骨髓抑制和肝、肾功能损害均在Ⅱ度及以下，动脉插管组发生Ⅱ度骨髓抑制的患者所占百分比明显低于静脉组（P＜0.05）。经对症、支持治疗后，两组宫颈癌患者均能耐受化疗不良反应，接受下一步手术治疗。动脉插管组患者化疗不良反应较静脉组轻，可能是因为经股动脉插管介入化疗药物不经肝脏代谢，而是直接经病变部位的细胞膜吸收入血液系统，减少其在外周血液循环中的代谢，使患者的毒性反应减轻。

Cormio等［8］认为，由于新辅助化疗的化疗方案和途径不同，临床疗效存在较大差异。本研究中，动脉插管组在肿瘤复发危险因素（深肌层受累和脉管癌栓发生率）方面明显低于静脉组，其原因可能在于，动脉插管化疗提高了肿瘤局部的药物浓度，同时还避免了化疗药物经肝、肾代谢的首过效应。淋巴结转移是目前公认的宫颈癌最重要的预后影响因素［9］，Chen等［9］研究发现，与单纯手术比较，动脉栓塞化疗可减少淋巴转移，减少宫旁浸润和阴道切缘阳性，提高患者5年生存率。徐晓武［10］提出，动脉化疗可以减少淋巴结、脉管内的亚临床转移病灶，降低影响宫颈癌预后的病理因素（如淋巴结转移、子宫旁浸润等）。但本研究提示，与静脉化疗相比，虽然动脉化疗能减少深肌层受累和脉管癌栓的发生，但并不能有效减少淋巴结转移，反而有促使肿瘤细胞经淋巴结远处转移的趋势。其原因可能与介入手术的操作密切相关，由于介入手术的刺激，宫颈局部的侧支循环快速重建，同时，残留肿瘤细胞可能产生抗药性，并经侧支循环快速侵袭和转移［11］。曲思娆等［12］对120例宫颈癌患者的研究发现静脉化疗组患者术后淋巴结转移率为10%，低于同步放、化疗组，显著低于单纯放疗组。本研究中，静脉组患者术后1年、2年的生存率和无瘤生存率均优于动脉插管组，尤其在术后2年，动脉插管组患者死亡4例，静脉组无死亡病例发生；动脉插管组患者复发或转移12例，静脉组仅2例，差异有统计学意义（P＜0.05），从而证实了静脉化疗在减少淋巴结转移方面的优越性。

综上所述，新辅助化疗能够明显缩小局部晚期宫颈癌的瘤体大小，降低分期，提高手术切除率。动脉介入化疗具有不良反应轻的明显优势，静脉化疗在抑制肿瘤细胞经淋巴结远处转移和提高患者中、长期生存率方面的优势明显。但因样本量和时间的限制，采用这2种化疗方案治疗的患者的5年生存率和无瘤生存率还有待今后大样本的长期随访。鉴于动脉插管化疗相较于静脉化疗有增加肿瘤细胞经淋巴结远处转移的趋势，有必要对动脉插管化疗的操作及化疗药物的应用展开进一步研究。从患者预后效果考虑，目前对局部晚期宫颈癌患者行新辅助化疗时，应该尽量采用静脉化疗。

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