13例非典型淋巴增生性疾病的诊断及治疗体会

蒋 荣，齐振华，曹鹏飞

（1.峨眉山市人民医院内三科，四川峨眉山 614200；2.中南大学湘雅医院血液科，湖南长沙 410008）

慢性淋巴细胞增殖性疾病（chronic lymphoproliferative disorder，CLPD）是以成熟淋巴细胞克隆性增殖为主要表现的一组疾病，表现为单克隆或多克隆，病程为数个月至数年不等，一旦CLPD转为侵袭性，则预后极差。如何对已出现症状、体征及相关检查结果阳性表现但尚未证实疾病恶化的非典型淋巴细胞增殖性疾病（atypical lymphoproliferative disease，ALPD）患者采取有效的治疗措施一直是临床工作中的一道难题。自2008年1月至2010年12月，笔者采用干扰素α-1b联合泼尼松治疗13例ALPD患者，取得满意效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2008年1月至2010年12月中南大学湘雅医院收治的13例ALPD患者，其中，男9例，女4例；年龄19～58岁，中位38.9岁；均有程度不等的头昏、乏力、耳鸣、发热等血液系统非特异性症状；查体发现患者均有至少2个浅表淋巴引流区域的淋巴结肿大以及肝、脾肿大；血常规检查发现WBC计数升高或降低，伴或不伴贫血及血小板计数降低，但成熟淋巴细胞比值均升高；3例患者全血细胞减少，贫血7例（轻度贫血6例，中度贫血1例），血小板计数降低4例。患者均接受正规抗感染治疗7～14d，治疗无效。

1.2 检查 全组患者行骨髓穿刺涂片、B超检查，部分患者行淋巴结活检、荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）检测IgH重排。间断多次检查结核抗体，进行结核菌素纯蛋白衍生物（purified protein derivative of tuberculin，PPD）试验以及风湿免疫检查，结果均为阴性。

1.3 治疗方法 均采用干扰素α-1b30μg，皮下注射，每周2～3次；泼尼松5～15mg，口服，每日2～3次。根据血常规WBC计数和成熟淋巴细胞比值变化情况调整药物剂量，如果WBC、成熟淋巴细胞比值降低，则泼尼松逐渐减量至维持剂量，同时适时给予支持治疗。6个月后复查血常规，骨髓象，并行淋巴结、肝、脾B超检查，以了解外周血、骨髓的变化情况和淋巴结、肝、脾大小。

1.4 疗效观察方法 观察治疗前、后患者的上述相关指标变化情况。症状以患者的自觉改善程度为主；血常规和骨髓象以客观检查数值判断；淋巴结、肝、脾大小的变化以B超检查结果判断。

1.5 不良反应 按照WHO抗癌药物常见不良反应分级标准评价。

1.6 统计学处理 应用SPSS18.0软件进行统计学分析，计量资料用表示，组间比较采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 实验室检查 患者于治疗前进行血常规检查，WBC：＜4.0×109／L 3例，10.0×109／L～＜13.0×109／L 0例，13.0×109／L～＜16.0×109／L 6例，16.0×109／L～＜19.0×109／L 4例；成熟淋巴细胞比值：60%～＜70%4例，70%～＜80%8例，80%～＜90%1例。骨髓细胞形态学检查提示13例患者骨髓增生活跃，骨髓中可见异常淋巴细胞增多，占9.0%，此类细胞胞体大小不一，核呈圆形或椭圆形，偶有折叠，染色质粗细不一（图1A、B），并可见少许吞噬型网状细胞（图1C）及幼稚淋巴细胞（图1D）。

图1 骨髓中的异常淋巴细胞

2.2 B超检查及淋巴结活检 13例患者治疗前进行B超检查，提示均有超过2个区域的浅表淋巴结肿大，其中5例存在腹膜后淋巴结肿大，均有肝、脾肿大。外科会诊行5例浅表淋巴结活检，提示为正常淋巴结结构，呈反应性淋巴结炎症改变。

2.3 FISH检测 FISH检测5例患者IgH的重排情况，其中4例大于正常值，最高达21%；1例在正常范围，提示部分患者已有恶变趋势。

2.4 治疗效果 治疗后，13例患者头昏、乏力、耳鸣、发热等非特异性症状均消失或减轻，其中11例患者在6个月内症状消失，2例减轻。治疗前、后外周血血常规指标的比较见表1，骨髓中异常淋巴细胞比值、网状细胞比值变化情况见表2。治疗6个月后行B超检查，患者淋巴结、肝、脾肿大恢复正常5例，部分恢复4例。

2.5 不良反应 4例患者治疗第1周内有不同程度乏力、全身酸软及骨痛等流感样症状，经对症处理，均好转并顺利完成治疗。全组患者无明显肾上腺皮质功能亢进和减退等表现。

表1 治疗前、后外周血血常规指标的比较（）

表1 治疗前、后外周血血常规指标的比较（）

组别 WBC（×109／L） 成熟淋巴细胞比值（%） RBC（×1012／L） 血红蛋白（g／L） 血小板（×109／L）87 130.08±47.28治疗后 5.99±1.26 41.02±1.57 3.65±0.40 113.77±15.85 139.77±36.27 P＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05治疗前 12.89±5.84 72.20±4.04 3.55±0.51 110.85±21.

表2 治疗前、后骨髓中异常淋巴细胞比值及网状细胞比值的比较（）

表2 治疗前、后骨髓中异常淋巴细胞比值及网状细胞比值的比较（）

9.38±1.36 3.08±0.95治疗后 0.42±0.28 0.19±0.25 P＜0.05 ＜0.05组别 异常淋巴细胞比值 网状细胞比值治疗前

3 讨 论

传统意义上的CLPD是指累及骨髓和外周血的慢性淋巴系肿瘤，包括原发的淋巴细胞白血病和淋巴瘤白血病期，根据其细胞来源分为B细胞系CLPD和T／NK细胞系CLPD［1］，包括慢性淋巴细胞白血病、幼淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤及毛细胞白血病等类型［2-5］。也有学者将淋巴增生性疾病分为免疫性和恶性两类，其中前者因其常有淋巴细胞形态异常而称为非典型淋巴增生，它可进展为恶性［6］。本组病例可能属于免疫性，一旦病程进展则预后不佳。笔者参考文献［4，7-9］并结合长期临床观察，对ALPD的诊断要点总结如下：（1）具头昏、乏力、耳鸣、发热等非特异性症状；（2）淋巴结肿大，脾大或肝大；（3）WBC计数升高或降低，伴或不伴贫血和血小板计数降低，成熟淋巴细胞比值升高，正规抗感染治疗无效；（4）骨髓象提示异常淋巴细胞及网状细胞比值升高，可见幼淋巴细胞；（5）FISH检测IgH断裂基因重排和淋巴结活检；（6）排除其他可引起淋巴结肿大或肝、脾肿大的疾病，如恶性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、结核、免疫性疾病及病毒性疾病等。建议有条件开展FISH检测和淋巴结活检的医院均应进行此类检查，以对B细胞淋巴瘤与淋巴组织良性增生性病变进行鉴别。

干扰素的抗肿瘤作用肯定，对大多数肿瘤具有明显的抑制作用。其抗肿瘤的机制包括抑制肿瘤细胞的增殖，阻遏癌基因的表达，阻断肿瘤细胞的分裂，诱导肿瘤细胞分化及调动机体免疫系统杀伤肿瘤细胞等5个方面［10］。干扰素在恶性血液系统疾病的治疗中已经得到广泛应用，包括慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤等［11］，干扰素-1b的不良反应轻微，患者耐受性好，仅个别患者于治疗第1周有轻度流感样症状，经对症治疗后，症状缓解，患者均顺利完成治疗。

糖皮质激素虽已广泛用于恶性淋巴细胞增殖性肿瘤中，但其作用机制尚未完全明了。研究表明，它与受体结合后触发受体自动上调，通过转录激活或抑制，使多种在细胞存活过程中发挥关键作用的代谢过程受抑，并作用于线粒体，使其释放凋亡因子［12］。本组患者采用泼尼松治疗，剂量较小，患者能长期服用，无1例出现糖皮质激素相关不良反应。

从本组病例的疗效观察和评价过程上看，患者的疗效体现并非同步出现的，最先出现的是临床症状的减轻，继之浅表淋巴结的缩小、血常规指标和骨髓象的改变，最后是肝、脾体征的改善。由于本组疾病临床表现复杂，病程往往迁延，如何确定这部分患者的治疗终点问题以及随访周期，这既是患者的疑问，也是笔者的困惑之一。

CLPD是临床病程和预后差异很大的一类疾病，一些病例长期进展缓慢，一旦呈侵袭性进展，则患者的生存期多不足2年。本研究治疗方案的选择是否具有合理性，需继续长期随访观察及对照研究，包括一些客观指标的变化、远期并发症、疾病演变过程及生存期。笔者认为如果患者有自觉症状和体征，且相关检查结果异常，应该采取积极的治疗措施，阻断或延缓疾病的进展，提高患者的生存质量，延长其生存期。

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