不同治疗方法对血管性痴呆患者认知功能的影响

韩 颖 崔 鹏 王娇兰 刘胥蕊 (河北医科大学第四医院神经内科，河北 石家庄 050011)

血管性痴呆(VD)是目前唯一可以进行有效防治的痴呆。与其他痴呆不同，VD的神经心理学表现多变，多个认知领域均有损害，但目前针对VD患者认知领域的治疗尚在研究中。奥拉西坦和尼莫地平是美国FDA批准的用于治疗老年痴呆的药物，也是我国用于治疗VD的常用药物，电刺激小脑顶核(FNS)是近年来兴起的治疗VD的物理学方法。本研究采用简易精神状态检查量表(MMSE)评分为检测指标，比较FNS、奥拉西坦、尼莫地平对VD患者各个认知领域的影响。

1 资料与方法

1.1 病例选择 2009年1月至2011年6月河北医科大学第四医院神经内科门诊及住院VD患者90例，其中男56例，女34例，年龄60～80岁，平均(72.6±5.1)岁。纳入标准:①年龄60～80岁;②有认知功能障碍主诉或代诉，MMSE评分异常，并符合美国精神障碍诊断和统计手册第4版(DSM-Ⅳ)痴呆的标准;③有血管危险因素(高血压、糖尿病和高脂血症等)或脑血管事件(脑梗死、脑出血和慢性脑缺血等);④12个月内有脑血管病的影像学证据(脑CT或 MRI);⑤Hachinski缺血量表(HIS)得分大于或等于7分;⑥临床神经功能缺损评分(CSS)在18分以下;⑦有足够的视觉和听觉分辨力接受神经心理学测试。排除标准:(1)排除脑血管病以外脑部疾病史患者。(2)排除神经系统变性性疾病、先天性、遗传性疾病史患者。(3)排除AD、帕金森病、路易体痴呆等脑血管病以外因素导致的痴呆及假性痴呆。(4)排除严重的心、肝、肾、及造血系统并发症。(5)排除意识障碍、重度神经功能缺损、生活不能自理、严重痴呆或其他原因不能完成量表测试患者。(6)既往2年内患抑郁症，汉密尔顿抑郁评定量表(HAMD)得分≥12分，或符合精神疾病诊断与统计手册Ⅳ(DSM-Ⅳ)诊断标准的其他精神疾病。(7)既往2年内有酒精、药物滥用或依赖史(DSM-Ⅳ)。(8)筛选前30 d内使用过药物疗法，包括:①中枢性β受体阻滞剂;②抗帕金森病药物;③神经镇静药和麻醉性镇痛剂;④苯二氮艹卓类(地西泮)和巴比妥类药物;⑤短效抗焦虑剂或镇静性睡眠激素;⑥无明显胆碱能副作用的抗抑郁药在剂量改变或起效期;⑦激素;⑧有明显胆碱能或抗胆碱能副作用的药物;⑨抗癫痫药;⑩华法林钠(苄丙酮香豆素)。(9)筛选前30 d内使用过治疗AD或痴呆的任何临床试验药物。(10)发病在8 w内的新发脑血管病患者。(11)研究者认为不能依从研究程序的受试者。入组患者采用随机数字分组法分为3组，各30例。①FNS组30例，其中男19例，女11例，年龄60～80岁，平均(72.3±5.3)岁。②奥拉西坦组30例，其中男20例，女10例，年龄61～79岁，平均(72.5±4.6)岁。③尼莫地平组30例，其中男17例，女13例，年龄62～80岁，平均(73.0±5.5)岁。3组间性别、年龄比例差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 治疗及检测方法

1.2.1 试验流程 所有病例均采用一般常规药物治疗，包括抗聚药物及个体的常规降压、降糖、抗凝药物等。FNS组另给予FNS治疗，连续30 d;奥拉西坦组口服奥拉西坦胶囊(商品名:欧来宁，石家庄制药集团欧意药业)，每次0.8 g，每日3次，连续30 d;尼莫地平组口服尼莫地平片(商品名:尼膜同，德国拜耳药业)，每次30 mg，每日3次，连续30 d。治疗中及治疗后监测各种不良反应。两组均于治疗前后进行MMSE评分。所有检查及治疗在征得患者同意的基础上，由神经内科医师完成，最终结果判定由具有神经内科高级职称的医生及电生理技术人员组成的小组共同完成。

1.2.2 FNS 采用重庆医疗设备公司生产的CMS-100型脑循环治疗仪进行小脑顶核电刺激，电极置于两侧耳后乳突区，仪器设置参数为:模式2，强度22～32，每日1次，每次时间30～45 min。

1.2.3 MMSE评分 采用统一调查表和标准化调查用语，对所有患者进行MMSE测试并记录各亚项分值及总分。测试在安静无干扰的环境下同日完成。MMSE总分30分，根据受试者的文化程度，文盲＜17分、小学＜20分、中学或以上＜24分为异常。

1.3 统计学方法 应用SPSS13.0统计软件，计量资料以±s表示，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用q检验，治疗前后比较用配对t检验，率的比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 各组治疗前后的改变 见表1，表2。FNS组MMSE总分治疗后较前明显增高(t=2.913，P＜0.01)，其中定向力、计算力、短程记忆力、空间能力4个亚项治疗后评分增高(定向力:t=2.026，P＜0.05;计算力:t=2.236，P＜0.05;短程记忆力:t=2.236，P＜0.05;空间能力:t=2.449，P＜0.05)，其余亚项治疗前后差别无统计学意义(即刻记忆力:t=0.000，P＞0.05;语言能力:t=1.414，P＞0.05)。奥拉西坦组MMSE总分治疗后较前明显增高(t=2.912，P＜0.01)，其中定向力、短程记忆力治疗后评分增高(定向力:t=2.024，P＜0.05;短程记忆力:t=2.972，P＜0.01)，其余亚项治疗前后差别无统计学意义(即刻记忆力:t=1.000，P ＞0.05;计算力:t=1.414，P ＞0.05;语言能力:t=1.000，P ＞0.05;空间能力:t=1.000，P ＞0.05)。尼莫地平组MMSE总分及各亚项评分治疗前后的改变无统计学差异(总分:t=1.414，P ＞0.05;定向力:t=0.000，P ＞0.05;即刻记忆力:t=0.000，P ＞0.05;计算力:t=0.000，P ＞0.05;短程记忆力:t=1.000，P ＞0.05;语言能力:t=0.000，P ＞0.05;空间能力:t=0.000，P＞0.05)。3组MMSE总分治疗前无统计学差异，具有可比性，治疗后FNS组及奥拉西坦组MMSE总分高于尼莫地平组(P＜0.05)，而此两组间无差异(P＞0.05)。3组各亚项评分治疗前差异均无统计学意义，治疗后计算力与空间能力评分高于奥拉西坦组和尼莫地平组(P＜0.05)，而后2组间无差异(P＞0.05);治疗后FNS组和奥拉西坦组定向力与短程记忆力评分高于尼莫地平组(P＜0.05)，其中奥拉西坦组短程记忆力评分的改善优于FNS组(P＜0.05)，而定向力的改善与FNS组无明显差异(P＞0.05)。

表1 各组治疗前后MMSE亚项得分比较(± s，n=30)

表1 各组治疗前后MMSE亚项得分比较(± s，n=30)

与治疗前比较:1)P＜0.05，2)P＜0.01;与FNS组比较:3)P＜0.05，4)P＜0.01;与奥拉西坦组比较:5)P＜0.05，6)P＜0.01;下表同

组别 定向力治疗前 治疗后即刻记忆力治疗前 治疗后计算力治疗前 治疗后短程记忆力治疗前 治疗后语言能力治疗前 治疗后空间能力治疗前 治疗后FNS组 5.30±1.16 5.70±1.491) 2.30±0.48 2.30±0.48 2.10±0.87 2.60±0.841) 1.10±0.73 1.60±0.511) 6.70±0.48 6.90±0.56 0.40±0.51 1.00±0.001)奥拉西坦组 5.30±1.41 5.60.±1.351)2.20±0.42 2.30±0.48 2.10±0.87 2.30±0.943) 1.20±0.78 2.40±0.692)3)6.90±0.31 7.00±0.47 0.80±0.42 0.90±0.313)尼莫地平组 5.60±1.35 5.60.±1.353)5)2.40±0.51 2.40±0.51 2.20±0.78 2.20±0.783) 1.10±0.73 1.20±0.783)5)7.10±0.31 7.10±0.31 0.70±0.48 0.70±0.483)F值 0.000 3.890 0.443 0.136 0.046 3.721 0.058 8.129 2.769 0.466 1.918 4.680 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.01 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05

表2 各组治疗前后MMSE总分比较(± s，n=30)

表2 各组治疗前后MMSE总分比较(± s，n=30)

组别 治疗前 治疗后FNS组 18.00±2.86 20.10±2.962)奥拉西坦组 18.20±2.89 20.30±2.982)尼莫地平组 18.80±3.04 19.00±2.903)5)F值 0.210 3.653 P值 ＞0.05 ＜0.05

2.2 不良反应 FNS组治疗过程中无任何不良反应发生;奥拉西坦组发现与药物相关的失眠1例，不良反应发生率3.33%;尼莫地平组发现与药物有关的血管性头痛1例，不良反应发生率3.33%。停药或减量后不良反应均可缓解。3组不良反应发生率间的差异无统计学意义(χ2=1.020，P＞0.05)。

3 讨论

血管性认知障碍(VCI)是指由脑血管病危险因素(如高血压病、糖尿病和高脂血症等)、显性(如脑梗死和脑出血等)或非显性脑血管病(如白质疏松和慢性脑缺血)引起的从轻度认知损害到痴呆的一大类综合征〔1〕。VCI可单独发生或与AD伴发，认知障碍损害严重，符合痴呆诊断标准的即为VD。因引起认知损害的血管性危险因素可以被识别和控制，VD是目前所知的痴呆中唯一可以早期干预并改善预后的。目前对VD的治疗重点仍放在改善脑部循环上，对认知障碍尚无有效治疗手段，只是沿用治疗AD的药物，但这些药物的临床意义尚不确定，现有证据不支持这些药物广泛用于VD的治疗〔2，3〕。各种促进神经功能康复的手段尚在研究中。

VD患者因脑组织损害的部位和程度不同，神经心理学表现个体差异较大，常见注意、执行、语言、空间、记忆、学习能力都有不同程度的损害〔4〕，尤以执行功能和注意损害表现最早，最为突出〔5〕，而非目前痴呆诊断标准所强调的记忆损害，过分强调额叶功能和皮质下功能损害会造成VD诊断的偏差〔4，6〕。有证据表明，卒中患者的认知障碍特别是执行功能障碍和视空间障碍与预后不良有关〔7〕。因此VD的疗效评价应强调关注多个认知领域，尤其是执行能力和空间能力。MMSE是目前最常用的认知功能筛查量表，临床及科研中经常于评估VD患者的认知障碍。但既往研究多根据MMSE总分在治疗前后的提高情况评价疗效，并没有将认知功能细分后进行比较，不能反映患者在各个认知领域的改善情况。本研究进一步将MMSE的亚项在治疗前后进行了比较，以便从多个角度评估治疗效果。

医学研究表明，小脑顶核在脑血流及脑功能调节中占重要地位，FNS通过生物仿生电流，在枕后部乳突进行电刺激，对后颅窝内脑组织尤其小脑顶核发生作用，从而发挥中枢神经源性神经保护作用。国内外动物实验表明，FNS对VD大鼠有明显的防护作用，可提高梗死后自主神经活性、减轻缺血后神经元损害、促进内皮细胞增殖、抑制神经胶质细胞的过度增生，减轻缺氧缺血后细胞的结构性损伤、促进中枢神经系统的轴突再生，提高中风后运动功能的恢复〔8～10〕。国内临床试验也提示FNS可提高VD患者的MMSE及BI评分〔11〕，这与本研究所得结果一致。与以往研究不同的是，本研究分析了FNS治疗前后MMSE亚项的改变，发现治疗后患者在定向力、计算力、短程记忆力和空间能力方面有明显的改善，提示FSN对VD患者认知功能的改善是多方面的。

奥拉西坦的药理机制是促进磷脂酞胆碱和磷脂酞乙醇胺的合成，增加大脑皮质对乙酰胆碱的亲和力和摄取能力，并透过血脑屏障兴奋乙酰胆碱能神经通路。国外动物实验证实，早期长时应用奥拉西坦可拮抗神经毒性药物所致的大鼠的认知障碍。临床研究也表明，奥拉西坦对改善痴呆患者的学习记忆和认知能力有明显疗效〔12～14〕。本研究也证实了这一点，奥拉西坦组患者MMSE总分在治疗后得到了提高。研究通过进一步比较MMSE亚项在治疗前后的差别，认为奥拉西坦在提高患者定向力和短程记忆力，尤其是短程记忆力方面的优势，是认知功能提高的主要原因。这应与奥拉西坦的增加EPSP时限和波幅，从而增强突触反应，增强学习和记忆的药理作用相关。本研究不良反应发生率较以往研究低，失眠的发生与药物药理作用有关，停药后可缓解。

近年来，多项研究显示尼莫地平可通过阻断慢通道电压依赖性钙超载改善脑的缺血缺氧状态，对VD有确切疗效。但尼莫地平对于皮层下动脉硬化性VD是有效的，而对多发梗塞所致的VD无效，且用药时间均在6个月以上。本研究中尼莫地平组用药1个月时检测MMSE总分及亚项均无显著改变，与用药时间短及病例选择偏向于有梗死病史有关。尼莫地平的改善脑循环作用是用于VD治疗的重要机制，而不是奥拉西坦和FNS可直接通过影响神经细胞的电生理功能而提高认知能力。实验中出现的不良反应考虑与颅内血管扩张有关，停药后很快缓解。

本研究发现FNS与奥拉西坦均能改善患者的认知功能，但后者在短程记忆力的改善上更有效，而前者对认知功能的改善表现在多个方面，更为全面。尼莫地平组可能因用药时间及病源选择的缘故，改善不明显。VD的治疗仅针对脑血流的改善是远远不够的，但其神经心理学特性使针对认知功能的治疗难度加大。将认知功能细分后观察各认知领域的改善，可提供更多的信息，对VD患者的个性化治疗有深远的意义。

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