雷替曲塞联合奥沙利铂治疗晚期结直肠癌近期疗效观察

时淑珍 付静 董笑洋

化疗是晚期结直肠癌的主要治疗方法，目前大肠癌的化疗多主张用5-氟尿嘧啶(5-Fu)或类似物为基础的化疗方案,一旦耐药，晚期结直肠癌的疗效将大为降低。雷替曲塞是一种喹唑啉叶酸盐类似物，通过抑制胸腺嘧啶合成酶起作用。与5-Fu相比，雷替曲塞具有更强的抗人结肠癌肿瘤细胞的活性及较轻毒性。本研究从2011年6月-2012年12月应用雷替曲塞或5-Fu/亚叶酸钙(LV) 联合奥沙利铂方案治疗晚期结直肠癌40例，对其近期疗效及不良反应进行评价，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取经病理学证实的40例晚期结直肠癌患者，符合以下条件：年龄在25～70岁之间；有客观可测量的肿瘤病灶；入组病例可以是初治或复治患者，初治患者为从未接受过化疗或者辅助化疗结束6个月后复发转移者;复治患者为对肿瘤病灶做过1个化疗方案无效（PD）或辅助化疗结束6个月内复发转移者，未使用过奥沙利铂，且已停用化疗1个月以上；Karnofsky(KPS)评分≥70分，预计生存期在3个月以上；化疗前检查血常规、心肝肾功能基本正常。随机分为两组，治疗组20例,其中男性16例，女性4例，中位年龄54岁;对照组20例其中男性15例，女性5例;中位年龄55岁。两组患者在性别、年龄、KPS评分、病理、分期及原发灶是否手术方面无统计学意义（P＞0.05）,具有可比性。

1.2 治疗方法 治疗组: 雷替曲塞(雷替曲塞注射液，江苏正大天晴药业股份有限公司)3mg/m2d1;奥沙利铂130mg/m2d1。对照组: 亚叶酸钙200mg/m2d1-5；氟尿嘧啶375mg/m2d1-5；奥沙利铂130mg/m2d1。两方案均以21d为1周期，每2个周期评价疗效及不良反应。

1.3 疗效及毒副反应的评价标准 按照RECIST标准评价疗效，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、病情稳定（SD）和病情进展（PD）。以CR+PR计算客观有效率，以CR+PR+SD计算临床获益率。药物的毒副反应按NCI-CTC（3.0版）抗癌药物不良反应分度标准分为0～Ⅳ度。

1.4 统计学方法 用SPSS13.0软件进行统计分析处理。疗效和不良反应用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效 40例患者均可评价疗效和不良反应。治疗组和对照组的有效率分别为45.0%(9/20) 和15.0%(3/20)，两组间比较差异有统计学意义（P＝0.038）。临床获益率比较，2组分别是80.0%(16/20)和50.0%（10/20）,两组间比较差异有统计学意义（P＝0.047），见表1。

表1 治疗组和对照组近期疗效比较[n(%)]

2.2 不良反应 两组主要不良反应有呕吐、骨髓抑制、疲劳、周围神经毒性、转氨酶增高、脱发及腹泻。其中治疗组转氨酶升高率高于对照组，对照组呕吐发生率高于治疗组，但均无明显差异（P＞0.05）。

3 讨论

雷替曲塞是英国Zeneca公司开发的一种喹唑啉叶酸盐类似物，于 1996年在英国上市。它属于细胞毒抗癌药物，通过抑制胸腺嘧啶合成酶(TS)起作用。它还能通过还原型叶酸甲氨蝶呤细胞膜载体被细胞主动摄取，进入细胞后能快速完全地被叶酸基聚谷氨酸合成酶代谢为一系列多聚谷氨酸类化合物。这些多聚谷氨酸类化合物是比雷替曲塞更强的TS抑制剂，能够抑制细胞DNA 的合成，并且在细胞内潴留长时间地发挥细胞毒作用。

雷替曲塞对于晚期结直肠癌的疗效已被证实。国外多项大型Ⅱ期及Ⅲ期临床试验[1-3]均证实，雷替曲塞对比5-Fu/LV方案的疗效相当，但其引起的黏膜炎可以降至最低限度，甚至可避免发生，含雷替曲塞的给药方案疗效确切，简便易行。

多项临床试验显示，奥沙利铂联合雷替曲塞方案治疗晚期结直肠癌的RR在16%～54%，中位PFS为4～10.3个月,中位总生存时间(OS)为 9～14.8 个月[4-5]。

本研究中，治疗组和对照组的有效率分别为45.0%(9/20)和15.0%(3/20)，两组间比较差异有统计学意义（P＝0.038）。临床获益率比较，2 组分别是 80.0%(16/20)和 50.0%（10/20）,两组间比较差异有统计学意义（P＝0.047）。提示雷替曲塞联合奥沙利铂较传统的5-FU/CF联合奥沙利铂方案能使患者获益更多。

与雷替曲塞相关的不良事件主要是中性粒细胞减少和转氨酶升高。两组主要不良反应有呕吐、骨髓抑制、疲劳、周围神经毒性、转氨酶增高、脱发及腹泻。其中治疗组转氨酶升高率高于对照组，对照组呕吐发生率高于治疗组，但均无明显差异（P＞0.05）。

综上所述，雷替曲塞联合奥沙利铂方案为晚期结直肠癌有效的姑息治疗方案，尤其是5-FU类药物治疗失败的患者，更值得参考应用。

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