胰激肽原酶联合VB12及叶酸对高血压合并2型糖尿病患者微量白蛋白尿的影响

吕振修 (东营市东营区人民医院内一科，山东 东营 257000)

我国已成为世界上糖尿病患病人数最多的国家〔1〕，其中2型糖尿病接近95%。高血压是糖尿病常见伴发病，发生率可达糖尿病患者的30% ～80%〔2〕。肾脏为两者共同受累器官，尿微量蛋白是肾脏损害的早期标记物。血浆同型半胱氨酸(Hcy)由蛋氨酸转化而来，叶酸、维生素B12缺乏可导致血清Hcy升高，可随尿微量白蛋白排泄率(UAER)增加而升高，为糖尿病肾病及心血管疾病危险因素〔3〕。胰激肽原酶可降解激肽原，激活纤溶酶原，具有改善微循环，抗血栓、调整血压等作用。本研究探讨胰激肽原酶、VB12及叶酸三药联用降低高血压合并2型糖尿病患者尿白蛋白排泄率的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 病例 2011年1月至2012年1月我科门诊或病房的高血压合并2型糖尿病伴微量白蛋白尿患者68例，男52例，女16例。参照《中国2型糖尿病防治指南(2010年修订版)》，《中国高血压防治指南(2010年修订版)》明确诊断。纳入标准:①糖尿病史3个月以上，血糖控制稳定，空腹血糖(FPG)5～7 mmol/L，餐后血糖7～10 mmol/L;②原发高血压病史3个月以上，血压控制稳定;③尿白蛋白:20～200 mg/L，尿常规检验蛋白阴性;④体重指数:19～32 kg/m2;⑤无其他非糖尿病肾病引起尿蛋白增多情况;⑥签署知情同意。排除标准:①ALT、AST、BUN和Cr为正常值上限2倍以上者;②有严重心脑血管病者;③血压SBP≥160 mmHg和(或)DBP≥95 mmHg者。

1.2 分组及用药 入组前控制糖尿病及高血压治疗方法不变。随机分为对照组34例，男24例，女10例，年龄60～78〔平均(66±4.6)〕岁，口服胰激肽原酶肠溶片240 U/次，3次/d;治疗组34例，男21例，女13例，年龄58～75〔平均(67±3.5)〕岁，口服胰激肽原酶肠溶片 240 U/次，3次/d，叶酸片0.4 mg/次，1 次/d，维生素 B120.5 mg/次，1 次/d。疗程均为12 w，研究期间每天蛋白摄入量0.8 g/kg，禁用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及血管紧张素受体拮抗剂(ARB)。两组性别、年龄、体重指数、糖尿病病史、原发性高血压史均无显著性差异(P＞0.05)。

1.3 指标检测 治疗结束后，患者禁食8 h后，次日上午7:00～10:00采血，测定 FPG、糖化血红蛋白(HbA1c)、血浆Hcy。收集24 h尿液，记录尿量，测定尿白蛋白，计算UAER。取晨尿，采用荧光免疫法测量尿白蛋白/肌酐(A/C)比值。安全性评价指标:包括治疗前后体重、血压、血常规、尿常规，血生化检验，异常标准结合临床进行判定。

1.4 统计学方法 采用SPSS17.0软件，均数比较采用t检验。计量资料以±s表示，不良事件采用统计描述方法，率的比较采用Fisher确切概率法。

2 结果

2.1 血液指标检测 与治疗前比较，治疗12 w后两组HbA1c均降低，FPG略有升高，但均无统计学意义(P＞0.05)。治疗12 w后对照组Hcy降低，但与治疗前无差异。治疗组Hcy明显降低，与治疗前差异显著(P＜0.05)。见表1。

2.2 晨尿A/C比值 用药前两组比值无显著性差异，用药12 w后与用药前比较治疗组与对照组晨尿A/C比值均下降(P＜0.05)，其中治疗组下降更为明显，与对照组差异显著(P＜0.05)。见表1。

2.3 UAER 用药前两组无显著性差异，用药12 w后两组UAER均较治疗前明显下降(P＜0.05)，其中治疗组UAER下降更为明显，与对照组差异显著(P＜0.05)。见表1。

表1 两组各检测指标治疗前后比较(± s，n=34)

表1 两组各检测指标治疗前后比较(± s，n=34)

与治疗前比较:1)P＜0.05;与对照组比较:2)P＜0.05

组别 HbA1c(%)治疗前 治疗后FPG(mmol/L)治疗前 治疗后Hcy(mmol/L)治疗前 治疗后晨尿A/C(mg/g)治疗前 治疗后UAER(μg/min)治疗前 治疗后对照组 7.94±1.64 7.28±1.37 6.43±0.70 6.59±0.68 19.72±9.58 18.97±8.96 118.37±58.53 91.63±42.461)102.34±52.07 62.32±28.691)观察组 7.45±2.15 7.03±1.78 6.37±0.59 6.45±0.53 17.59±7.9211.07±5.321)2)126.43±63.24 73.15±34.231)2)109.46±57.92 47.43±18.041)2)

2.4 安全性与不良反应情况 试验组和对照组治疗前后尿常规，肝肾功能和血压均无明显异常。不良事件主要为胃肠道反应、视物模糊，发生率治疗组为8.82%，对照组为5.88%，差异不具有统计学意义(P=0.47)。对照组有1例在服用胰激肽原酶3 d后出现皮疹，考虑胰激肽原酶，停用药物，退出研究。不良反应发生率:对照组不良反应2例(5.88%);治疗组不良反应3例(8.82%)，无显著差异(P＞0.05)。

3 讨论

高血压常合并2型糖尿病，两者均为心血管事件发生的高危因素。通过降压以及控制血糖有效减少心血管事件发生的同时，如何选用更好的措施保护肾功能也是亟待解决的问题。蛋白尿的程度与高血压合并2型糖尿病肾损害程度密切相关，其中UAER是反映糖尿病肾脏早期损害的金标准〔4，5〕。

Hcy由蛋氨酸代谢过程中非常重要的中间产物，叶酸、维生素B12缺乏可导致血清Hcy升高。血浆Hcy升高是2型糖尿病肾病及大血管并发症的危险因素〔3〕。高Hcy可损伤糖尿病患者肾小球血管内皮细胞，引起微循环障碍，导糖尿病肾病微血管病变，促进微量白蛋白尿形成。

高血压合并2型糖尿病患者常伴有血流动力学异常〔6〕。胰激肽原酶属于丝氨酸蛋白酶类，又称血管舒缓素或胰激肽释放酶，是一种含有唾液酸的糖蛋白，在其作用下，激肽原降解释放激肽，激活纤溶酶，松弛血管平滑肌，起到扩张血管、抑制血栓形成、改善肾血流量减少蛋白尿的作用，具有较好的改善糖尿病血流动力学的作用，可有效防治糖尿病并发症〔7〕。本研究显示胰激肽原酶、叶酸和维生素B12三药联合可有效防治大血管并发症。

1 国际糖尿病联合会信息中心http://www.idf.org/diabetesatlas/5e/Update2012

2 中华医学会糖尿病分会.中国2型糖尿病防治指南(2010年版)-2型糖尿病心脑血管疾病防治〔J〕.中国糖尿病杂志，2012;20(1):S16-9.

3 乔丽丽，李冬娥.血清同型半胱氨酸与2型糖尿病肾病的关系〔J〕.中华全科医学，2011;9(6):874-5.

4 王田琪，刘幼硕，龙兆丰，等.老年2型糖尿病肾病患者血清C肽与尿白蛋白排泄率的关系〔J〕.中国老年学杂志，2005;25(2):138-9.

5 Hostetter TH.Prevention of the development and progression of renal desease〔J〕.J Am Soc Nephrol，2003;147(Supp)l2:144-7.

6 王 宁，张喜婷，江芳芳，等.胰激肽原酶对糖尿病患者血流动力学、血脂的影响〔J〕.实用临床医学，2010;11(4):16-7.

7 荆 忱，荆 忻，陈 宏，等.胰激肽原酶联合维生素B12和叶酸治疗高血压合并2型糖尿病患者微量白蛋白尿的疗效〔J〕.中国心血管杂志，2008;13(6):416-9.