新癀片对华法林抗凝治疗的影响

项海燕 唐燕华 (南昌大学第二附属医院心胸外科，江西 南昌 330004)

心包切开综合征为心内直视术后2～3 w或数月患者出现发热、前胸痛，呼吸困难、咳嗽、肌肉痛、关节痛等症状〔1〕。新癀片是一种应用广泛的中成药，其主要成分包括三七、肿节风和牛黄等，药理作用为清热解毒、活血化瘀，消肿止痛。临床观察发现新癀片在治疗心包切开综合征效果显著，但随诊曾发现两位患者术后住院期间服用新癀片，其INR均大大延长，超过4.0，经及时调整华法林和新癀片用量，INR恢复正常。心脏瓣膜置换术是治疗严重瓣膜疾病的最有效手段。随着临床进一步观察，许多瓣膜置换术后患者使用华法林后INR值出现波动，目前国内外尚无针对新癀片引起换瓣术后患者INR值变化的报道，本文旨在探讨新癀片对人工机械瓣膜置换术后华法林抗凝治疗的影响。

1 资料与方法

1.1 主要药品 (1)新癀片厦门中药厂有限公司生产，产品规格:0.32g×36粒。国药准字Z3502009。(2)华法林片 化学名3-(3-氧代-1-苯基丁基)-4-羟基-2H-1-苯并吡喃二酮钠盐与异丙醇的包含物，芬兰进口，为片剂，产品规格:2.5 mg×60片。(3)华法林标准品Sigma，USA，详细情况批号其余均为分析纯。

1.2 实验仪器 贝克曼ACL9000型凝血仪;LC-2010A高效液相色谱仪 (Shimadzu，Japan);Anke LXJ-II大容量多管离心机(上海安亭科学仪器厂);XW280A漩涡混合器(上海医科大学仪器厂)。

1.3 研究对象 受试对象选择我院2009年12月至2011年3月心外科行开胸治疗的150例患者，纳入标准:(1)心内直视手术后患者;(2)术前凝血功能正常;(3)年龄18～70岁;(4)体重范围为标准体重±15%;(5)血常规白细胞计数4～20×109/L;(6)术前心功能Ⅰ～Ⅲ级(NYHA分级标准);(7)术前心脏彩超示:左房无血栓;(8)术后服用华法林患者两次复查INR控制在1.8～2.5。

排除标准:(1)肝肾功能失代偿;(2)近2 w内服用或静脉给予影响华法林代谢的药物(如阿司匹林、丹参等);(3)合并血液系统及其他影响凝血功能疾病;(4)体温≥40℃;(5)慢性消化道出血病史;(6)甲状腺功能亢进。

1.4 分组及处理 新癀片组先天性心脏病矫治术后患者出现发热，诊断为心包切开综合征者(50例)给予每日同时间点口服新癀片。腋温低于38℃者用新癀片2片/次，3次/d，高于38℃者3片/次，3次/d，饭后半小时服。华法林组(n=50)心脏机械瓣置换术后患者常规每日早上8:00口服华法林，调整剂量INR值1.8～2.5为达标后继续口服原剂量华法林9 d。华法林+新癀片组(n=50)在华法林组基础上，出现发热，其中诊断为心包切开综合征患者给予口服新癀片，服药方法及剂量同新癀片组。

1.5 血标本检测指标及方法 分别在试验第1，3，5，9天给药前同一试验对象同一时间点从中心静脉采集静脉血2 ml×1管、3 ml×1管，其中1管2 ml置于EDTANa2管中备INR测定，1管3 ml置于肝素钠62.5 U抗凝管中于室温下用常温低速离心机以4 000 r/min离心30 min，取上层血浆于8 ml EP管中，于-80℃低温冰箱中备血浆华法林浓度测定。

1.6 INR测定 2 ml EDTANa2抗凝的血标本送往南昌大学第二附属医院检验科测定 INR，采用贝克曼ACL9000型凝血仪。

1.7 血药浓度测定 冷冻血标本统一送往江西省人民医院药剂科测定华法林血药浓度，LC-2010A高效液相色谱仪 (Shimadzu，Japan)。

1.8 并发症诊断指标 (1)出血:轻度出血——皮下、牙龈、鼻、巩膜等部位少量出血;严重出血——血尿、肌肉血肿、广泛皮下出血、腹腔内出血、颅内出血。(2)人工瓣血栓形成:彩色多普勒检查发现人工瓣和(或)瓣架周围有血块或条索状异常回声者为阳性。(3)栓塞:脑栓塞根据突发失语、偏瘫等临床表现，并进行头部CT检查诊断;其他部位栓塞的判断标准为患部突发剧痛、缺血、伴远端动脉搏动消失或减弱。注意事项:严密观察，根据INR或皮下出血，口腔黏膜、鼻腔出血等症状给予调整华法林用量及相关对症处理。

2 结果

2.1 一般资料 见表1。三组患者年龄用方差分析，P=0.062、性别、心功能及华法林组和华法林+新癀片组病变部位比较P值分别为0.58，0.17，0.23，说明年龄、性别、心功能及华法林组和华法林+新癀片组病变部位间无统计学差异。

2.2 INR检测情况 新癀片组:对比 1，3，5，9 d INR，P=0.075，表明新癀片本身对患者凝血功能影响不大。华法林+新癀片组:对比第1，3，5，9 天 INR，0.05 ＞P ＞0.01，进一步对第1，5 天，3，5、5，9 d 比较，1，3、3，5 d 患者 INR 差异具有显著性(P＜0.05)。5，9 d(P＞0.05)，表明患者华法林在第5天已达新的血药浓度稳定期。第1天:华法林组与华法林+新癀片组之间INR差异无显著性(P＞0.05)，说明未服新癀片前这两组基本情况一致。第3天:三组间INR差异具显著性(0.05＞P均＞0.01)。第5天:华法林同华法林+新癀片组进行比较，P值均＜0.01。说明新癀片对华法林凝血功能产生影响。第9天INR和第5天的对比结果相同。见表2。

表1 三组患者一般情况(n)

表2 三组患者INR情况(±s，n=50)

表2 三组患者INR情况(±s，n=50)

与前一时间点比较:1)P＜0.05，与其他且比较:2)P＜0.05，3)P＜0.01

组别 第1天 第3天 第5天 第9天新癀片组 1.05±0.02 1.1±0.102) 1.05±0.083) 1.08±0.123)华法林组 1.9±0.60 1.95±0.431)2)1.90±0.701)3)2.00±0.383)华法林+新癀片组 1.85±1.05 2.50±0.862) 2.80±0.453) 2.70±0.053)

2.3 华法林血药浓度检测情况 华法林+新癀片组同华法林组比较各药代动力学参数差异均具显著性(均P＜0.05)。见表3。

表3 华法林组和华法林联合新癀片组的药动学参数(±s，n=50)

表3 华法林组和华法林联合新癀片组的药动学参数(±s，n=50)

与华法林组比较:1)P＜0.05

组别 浓度(μg/ml) 清除率(U/h) t1/2(h) Ke(h)华法林组1.05±0.20 0.18±0.11 37.13±2.11 0.061±0.005华法林+新癀片组2.05±0.351) 0.09±0.051)42.67±2.371)0.049±0.0061)

2.4 并发症情况 三组患者在本试验阶段均未出现抗凝不足相关并发症，血栓及栓塞无1例出现。华法林组患者1例鼻出血，2例牙龈出血，复查INR均＜3.0，华法林+新癀片组服用新癀片后第4天出现5例出血，复查INR均＞3.5，停用1 d，经调整华法林用量后，INR恢复于1.8～2.5。

3 讨论

由于华法林存在上述药动学及药代学特点，临床上许多药物与其产生相互作用，如苯巴比妥、利福平、灰黄霉素等减弱其抗凝作用，阿司匹林、磺胺类药物、塞来昔布等则增强其作用。本试验是通过研究换瓣术后患者服用新癀片治疗心包切开综合征，以此来研究新癀片对华法林抗凝作用的影响。

查阅相关文献，钟伟等〔2〕表示临床上许多药物会影响华法林的抗凝作用，主要是通过干扰血小板功能，影响肝药酶活性、增强华法林与其受体的亲和力等途径。张海英等〔3〕发现利福平通过诱导肝药酶的活性，减低华法林的血药浓度，从而降低华法林的抗凝作用。本试验从新癀片组观察表明新癀片对患者凝血功能并不产生影响。新癀片对处于稳态的华法林药动学产生影响，延长华法林的半衰期，降低清除率，从而增加稳态血药浓度。药效学上表现为INR显著改变，并发症发生率增加，经及时停药并调整剂量后并未引起严重出血事件，具体机制尚待进一步研究。由于华法林治疗效果个体差异性大，治疗窗窄，即使血药浓度微调也可能导致出血，如脑出血等副作用，新癀片和华法林合用时将增加华法林出血倾向，往往使病人处于危险境地，应引起高度重视。总而言之，本研究表明新癀片能够增加体内稳态华法林的药动学及药效学参数，尽量避免同服，若同用时应该严密监测INR，及时调整华法林用量。

1 周晓东.心脏外科学〔M〕.北京:人民卫生出版社，2007:91.

2 钟 伟，周舍典，彭 俊，等.中国现代药物应用〔J〕.2010;6(4):29-31.

3 张海英，张 斌，李玉珍.华法林的相互作用及其安全应用〔J〕.药物不良反应杂志，2007;9(2):112-6.