血液碱化对急性有机磷农药中毒的作用观察

罗小红，李文强，李学惠，陈 静

有机磷农药进入体内对胆碱酯酶(SchE)的抑制使乙酰胆碱在突触间隙大量蓄积，导致中枢和外周产生强烈的胆碱能效应。标准解毒剂是阿托品和SchE复能剂［1］，SchE复能剂不确定的治疗效果及其肝毒性促使研究者寻求更有效的治疗方法［2-3］。血液净化由于费用昂贵及需要一定的技术及设备，难以广泛开展。碳酸氢钠(NaHCO3)用于治疗急性有机磷农药中毒(AOPP)已在动物试验及少量临床试验中得到证实［4］，近年 Thabet等［5］提出了使用硫酸镁和NaHCO3治疗AOPP的新观念。本研究旨在观察高剂量的NaHCO3对AOPP患者的治疗作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料与分组 选择2007年1月—2009年12月在我院急诊科就诊并住院的AOPP患者，均符合AOPP的诊断标准:①有急性有机磷农药的摄入或暴露病史;②有AOPP的毒蕈碱和烟碱样症状;③SchE降低(正常值为4900～11900 U/L)。排除标准:①氨基甲酸酯中毒;②既往糖尿病、肾功能不全、心功能不全病史;③联合其他致命性中毒或损伤;④年龄＜14岁。

将符合诊断标准及排除标准的50例AOPP随机分为治疗组及对照组，每组25例，经医院伦理委员会审核，征得患者家属知情同意。排除没有完成试验的治疗组5例和对照组2例，7例均为中途放弃治疗。余下43例中，按照全国高等院校教材第7版《内科学》，划分为轻、中、重度。治疗组20例，男7 例，女13例;年龄(37.4 ±17.6)岁;中毒至就诊时间(2.8 ±1.7)h;收缩压(132.4 ±48.7)mmHg;格拉斯哥昏迷评分(GCS)(8.11±4.9)分;自杀19例，意外中毒1例;农药种类为敌敌畏8例，1059农药2例，甲胺磷6例，马拉硫磷1例，乐果2例，对硫磷1例;其中轻度2例，中度6例，重度12例;行机械通气4例。对照组23例，男9例，女14例;年龄(38.3±19.7)岁;中毒至就诊时间(2.5 ±1.3)h;收缩压(127.3 ±44.1)mmHg;GCS(8.8 ±4.9)分;自杀 21例，意外中毒2例;农药种类为敌敌畏7例，1059农药4例，甲胺磷6例，马拉硫磷2例，乐果1例，对硫磷2例，氧化乐果1例;其中轻度2例、中度8例、重度13例;行机械通气5例。两组一般资料差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 所有患者入院后开始接受常规治疗。彻底洗胃，应用活性炭吸附剂、导泻、SchE复能剂，尽早足量应用盐酸戊乙奎醚，对症支持治疗，呼吸衰竭者由急诊医师决定是否需要气管插管行机械通气，是否需要血液灌流及血液灌流次数由急诊医师及家属共同商定。氯解磷定(上海旭东海普药业有限公司生产，批号070401和081101)首剂1.5 g肌内注射，随后根据病情变化追加剂量，24 h使用量5～10 g。盐酸戊乙奎醚(长托宁，成都力思特制药股份有限公司，批号061102)肌内注射:首次轻度患者1～2 mg，中度 2～4 mg，重度 4 ～6 mg，0.5 ～1 h症状不缓解者加首剂半量，到达长托宁化后1～2 mg，间隔6～12 h给药维持。治疗组在最初1～2 h给予NaHCO34 mmol/kg，随后5 mmol/(kg·d)直至康复或死亡，监测治疗前、后动脉血气，使pH值保持在7.40～7.50。对照组输注等量生理盐水。

1.3 观察指标 记录治疗前及治疗24 h后行乙酰胆碱酯酶(AchE)水平、血生化、血常规、血淀粉酶、血脂肪酶和血气分析检查。计算每例住院期间总的长托宁用量及住院时间和转归。

1.4 统计学分析 采用SPSS 13.0统计软件，计量资料以均数±标准差(±s)表示，计数资料以率(%)表示，连续单变量分析变量采用 Student＇t检验，分类变量采用χ2检验，α=0.05为检验水准。

2 结果

2.1 治疗结果 两组无死亡病例，治疗组住院(6.13±2.39)d;长托宁应用总量(29.22 ±8.82)mg;行气管插管及呼吸机辅助呼吸11例，行血液灌流15例。对照组住院(8.32±3.21)d;长托宁应用总量(36.45±9.90)mg;气管插管及呼吸机辅助呼吸12例，行血液灌流16例。两组间比较，除住院天数、长托宁应用总量差异有统计学意义(P=0.012，P=0.011)外，其余均无统计学意义(P＞0.05)。

2.2 血生化及实验室指标 初诊时两组pH值、AchE水平、动脉血气分析、血生化和血常规检查结果差异无统计学意义(P＞0.05)。随着NaHCO3的输注，治疗组动脉血pH值逐渐升高，治疗24 h后治疗组显著高于对照组(P＜0.01)。两组血生化和白细胞计数无显著性差异(P＞0.05)，见表1。

表1 两组急性有机磷中毒治疗前及治疗24 h后实验室检查指标比较(±s)

表1 两组急性有机磷中毒治疗前及治疗24 h后实验室检查指标比较(±s)

注:治疗组常规治疗结合高剂量的碳酸氢钠，对照组常规治疗结合等量生理盐水;与对照组同时点比较，bP＜0.01

指标 治疗组(n=20)治疗前 治疗24 h对照组(n=23)治疗前 治疗24 h乙酰胆碱酯酶(U/L) 311.3 ±327.2 602.4 ±254.1 294.7 ±243.1 543.2 ±36.2 ±10.9 35.4 ±9.5 39.74 ±12.8 33.4 ±11.7 321.2血淀粉酶(IU/L) 72.6 ±3.2 66.4 ±23.9 68.2 ±31.4 73.1 ±29.5血脂肪酶(IU/L) 14.5 ±8.2 14.9 ±9.1 13.1 ±9.2 15.0 ±8.7血糖(mmol/L) 7.2 ±4.2 6.8 ±3.2 6.9 ±5.3 6.6 ±4.2血钾(mmol/L) 4.3 ±1.8 4.1 ±2.0 3.9 ±1.2 4.1 ±1.3血肌酐(mmol/L) 79.6 ±64.2 68.8 ±35.9 81.3 ±43.3 77.5 ±45.2肌酸磷酸激酶(U/L) 78.6 ±49.3 70.6 ±49.3 75.5 ±38.9 74.3 ±33.2白细胞(103/mL) 9.7 ±3.2 9.2 ±4.6 8.8 ±4.9 9.4 ±4.3动脉血 pH 值 7.2 ±0.1 7.5 ±0.2b 7.3 ±0.2 7.4 ±0.1动脉血氧分压(mmHg) 79.2 ±21.1 91.3 ±29.8 86.4 ±30.3 90.4 ±49.3二氧化碳分压(mmHg)

3 讨论

临床上NaHCO3用于纠正酸中毒，既往有NaHCO3用于治疗阿托品、苯巴比妥和三环抗抑郁药过量［6］，但只用于某些洗胃液的配制和代谢性酸中毒的治疗。有机磷农药大多为酯类化合物，水中分解缓慢，而在碱性溶液中易水解为磷酸和醇类、酚类从而失去毒性。现代化工在处理含有机磷工业废水时加入强碱使其迅速失活［7］。Cordobaet等［8］报道持续输注NaHCO3保持血液轻度碱化治疗13只敌敌畏中毒犬，生存率为84.6%，从而为抢救AOPP提出新的启示。本研究中，治疗组住院天数显著下降，长托宁用量显著降低，提示使用NaHCO3碱化血液治疗AOPP可使患者明显获益。NaHCO3治疗AOPP有效的可能机制:①纠正内环境紊乱，提高AchE活性和增大阿托品效应。体内酸碱环境的改变对AchE活性和抗胆碱药物效应有显著影响。AOPP导致呼吸性酸中毒［9］;有机磷还可引起低血压、组织灌注不足，导致代谢性酸中毒［10］。在酸性环境下，AchE活性大减，阿托品解离度增加，不易透过细胞膜及血脑屏障。适当补碱纠正酸中毒，逆转内环境紊乱，恢复正常血液偏碱性环境，从而提高AchE活性，增强阿托品效应，且碱性体液下，阿托品在肾小管中再吸收增多，排泄延迟，加速阿托品化［11］。但是在本研究中AchE活力水平在两组中相似，不能确定NaHCO3影响AchE活性，需要有大样本的研究;本研究使用的抗胆碱药为长托宁，治疗组长托宁用量显著低于对照组。②直接分解破坏有机磷分子。有机磷农药为有机磷酸酯类和硫代膦酸酯类化合物，一般在酸性溶液中稳定，随着pH值增加至7.5，有机磷分子水解为磷酸酯，但这种代谢的变化在种类不同的AOPP是不一样的［12］。Karalliedde 等［13］报道补碱对已吸收入血但尚未与SchE结合的、呈游离状态的有机磷分子有直接分解破坏作用。亦有研究称静脉注射NaHCO3使血液碱化能够增加有机磷分子酯部分的水解作用，以降低有机磷的毒性［14］，并通过非酶或者酶水解的方式加快农药从体内清除，从而降低其对机体的损害作用。③NaHCO3可增加氯解磷定的治疗效应。早期的研究发现在AOPP老鼠预处理时用NaHCO3能显著增强氯解磷定的治疗效果，同时使保护指数从7.63上升到11.70，这可能是因为NaHCO3使得复能剂在组织间的分布增加［15］，本研究中没有关注血液碱化对氯解磷定使用量的影响。还有一些NaHCO3治疗AOPP有效的假说，需要进一步研究。

AOPP机制已经明确，近些年使用血液净化是清除毒物的有效方法，但由于费用昂贵、需要一定的中心静脉置管及血液净化技术，特别是在基层医院很难实施。加之AOPP的早期处理及救治对于患者的预后十分重要，基层医生很容易给予阿托品或长托宁、解磷定及NaHCO3，血液碱化将改善预后。本研究发现输注高剂量的NaHCO3对AOPP的益处，但需要扩大样本量进一步研究。不同剂量的NaHCO3对不同AOPP多中心的临床研究亦很有必要。

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