中医活血化瘀法联合甲泼尼龙治疗百草枯中毒所致肺损害的临床研究

于明克，焦丽强

百草枯(Paraquat，PQ)是速效、非选择性、触杀性除草剂［1］，除草效果好且不影响环境，是目前应用量为世界第二大吨位的除草剂品种［2-3］。其对多器官有不同程度的损伤，其中肺纤维化是PQ中毒死亡的主要原因［2，4-6］。我院中毒科2007年3月—2010年12月收治PQ中毒54例，采用中医活血化瘀法联合甲泼尼龙治疗，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本组54例，均有口服PQ病史，年龄14～65(28.7±9.4)岁，服药量20～200(77.5±29.5)ml。排除肝硬化晚期、重症肝炎、既往肺部疾患者。根据治疗方法的不同分为观察组27例，男12例，女15 例，年龄(26.8 ±8.5)岁，服药量(78.6±29.4)ml，服药至就诊时间(11.5 ±3.6)h，入院时发生急性呼吸窘迫综合征(ARDS)7例，多器官功能障碍综合征(MODS)8例，肺部影像学表现点片状影3例，磨玻璃影4例;对照组27例，男13例，女14例，年龄(27.6 ±8.6)岁，服药量(77.6 ±28.9)ml，服药至就诊时间(11.3±3.8)h，入院时发生 ARDS 6例，MODS 5例，肺部影像学表现点片状影4例，磨玻璃影5例。两组入院时一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法

1.2.1 基础治疗:①PQ消化道中毒者立即催吐、清水洗胃，有条件者可加入漂白土反复洗胃;同时给予甘露醇导泻、活性炭吸附。②防止肺损伤，应用维生素C、E、还原型谷胱甘肽等，清除氧自由基。③加速毒物排泄，应用血液净化治疗。④禁止吸氧或避免高浓度氧吸入，因氧疗可加速氧自由基形成，造成死亡，故一般在动脉氧分压＜40 mmHg时才给予浓度＞21%氧气治疗。

1.2.2 分组治疗方法:①对照组采用基础治疗加用甲泼尼龙(美国辉瑞制药有限公司生产)100 mg加入250 ml生理盐水静脉滴注，1/d，连用3 d后改为150 mg，再连用3 d后改为200 mg，然后逐渐停药。②观察组在对照组基础上给予中医活血化瘀法治疗，中药组成:黄芪30 g、川芎9 g、丹参15 g、党参15 g、当归 10 g、赤芍 10 g，水煎服，1 剂/d，2/d。

1.3 检测指标 ①比较入院时、第7天、第14天胸部CT影像学变化。②动态监测血气分析:以氧分压低于健康人参考值下限者［PaO2=100－0.3×年龄+5(mmHg)］为低氧血症，氧分压＜60 mmHg为呼吸衰竭。氧合指数≤300 mmHg为急性肺损伤(ALI)，氧合指数≤200 mmHg为ARDS，比较需要机械通气的例数。③病情转归:两个或两个以上器官功能障碍，在无干预情况下，不能维持内环境稳定的为MODS，比较两组病死率及死亡患者的存活天数。

1.4 统计学方法 采用SPSS 15.0统计软件，所有计量资料结果以均数±标准差(±s)表示，成组设计定量资料的比较用t检验，计数资料以率(%)表示，组间比较采用χ2检验，α=0.05为检验水准。

2 结果

2.1 肺损害的影像学表现 中毒后早期肺损害(肺纹理增多等)少，两组差异无统计学意义(P＞0.05)。第7天肺损害(肺部点状影、肺泡炎、肺实变等)对照组明显增多，两组差异有统计学意义(P＜0.05);第14天出现严重肺损害(肺实变、肺部毛玻璃样、肺纤维化等)的病例对照组显著增多，两组差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

2.2 呼吸系统异常比较 治疗14 d后两组呼吸系统异常的发生率对照组高于观察组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表1 两组百草枯中毒肺损害的影像学表现比较(例)

表2 两组百草枯中毒治疗14 d发生呼吸系统异常比较

2.3 病情转归 两组入院治疗14 d后，MODS发生率对照组 74.07%(20/27)，观察组 37.04%(10/27)，差异有统计学意义(P＜0.05);病死率对照组62.96%(17/27)，观察组 40.74%(11/27)，两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。死亡患者存活天数对照组平均为7 d，观察组平均为11 d。

3 讨论

PQ进入机体后可经细胞膜的双胺和多胺转运体为肺I型和II型上皮细胞主动摄取，从而选择性聚集于肺，经NADPH氧化－还原系统产生大量的活性氧类自由基，耗竭NADPH等还原物质，损伤细胞膜、线粒体膜等生物膜及DNA和功能蛋白质，引发脂质过氧化，造成肺组织损伤和肺间质不可逆性广泛纤维化，破坏细胞内的钙稳态［7］。甲泼尼龙除对炎症反应有强大的抑制作用外，对成纤维细胞也有抑制作用，可以防止或减轻肺纤维化。其不需经肝脏代谢，较地塞米松起效快，在肝脏受损时更具优越性。国内外学者证实大剂量甲泼尼龙冲击疗法对PQ中毒可能具有治疗作用［8］。由于PQ中毒患者肺组织纤维化多在5～9 d内发生，2～3周达高峰，所以本研究甲泼尼龙初始量较小，随肺组织纤维化的加重而加大用量，形成抛物线式用法，疗效更佳。

中医活血化瘀法不仅有活血化淤作用，能改善微循环障碍，防治急性呼吸功能衰竭，减轻肺间质和肺泡水肿;同时还能升高超氧化物歧化酶(SOD)含量，诱导SOD合成，具有抗氧化能力，降低肺损害，清除自由基对机体的损伤，对降低病死率有一定的作用，其远期效果有待进一步研究。本研究所用活血化瘀类中药由黄芪、当归、川芎、党参、丹参、赤芍组成，现代药理学研究证明，黄芪含有多糖、皂甙、黄酮和微量元素等多种成分，有抗纤维化作用［9］。黄芪对早期炎症的抑制作用是使各种炎症介质和细胞因子分泌减少，从而抑制了基质金属蛋白酶-2(MMP-2)的合成与活化，而它对基质金属蛋白酶-1(MMP-1)的抑制作用则能在一定程度上抑制细胞外基质的合成和沉积，同时通过抑制组织蛋白酶B的过度表达，减少肺组织上皮细胞和内皮细胞的凋亡，从而减轻肺纤维化［10］。党参中所含硒多糖有微血管反应性及抗氧化酶的作用［11-12］。丹参具有抗纤维化作用，已广泛用于抗肝、肺、皮肤、肾等纤维性变，其能通过抗自由基过氧化损伤，促进损伤细胞的修复，抑制炎性因子释放［13］。当归具有抗炎、增强免疫功能，清除氧自由基及抗脂质过氧化作用［14］。川芎的有效成分是川芎嗪、阿魏酸等，可提高SOD、谷胱甘肽过氧化物酶的活性，有效清除氧自由基，减轻对线粒体膜流动性的影响，明显减轻细胞损伤［15］。赤芍总苷对一氧化氮、氧自由基损伤有保护作用，其可能主要针对损伤后期出现一氧化氮毒性损伤及细胞内钙超载等环节的抑制［16］。故此方可对PQ所致肺损伤进行预防和治疗。病例早期表现为肺纹理增多，继而肺部点状影、肺泡炎、肺纤维化等明显增多。观察组两周内出现严重肺损害的病例为44.4%，对照组为77.8%;而观察组死亡病例为11例，占 40.7%;对照组死亡病例为 17例，占62.9%，说明此方治疗PQ中毒致肺损害疗效较佳。

治疗PQ中毒所致肺损害时，常规治疗的同时，应用中医活血化瘀法可提高治疗质量，增加疗效，值得推广使用。

［1］Suntres Z E.Role of antioxidants in paraquat toxicity［J］.Toxicology，2002，30(1):65-77.

［2］金泰廙.职业卫生与职业医学［M］.北京:人民卫生出版社，2007:177-179.

［3］Cooper C S，Park M，Blair D G，et al.Molecular cloning of a new transforming gene from a chemically transformed human cell line［J］.Nature，1984，311(5981):29-33.

［4］Hoet P H，Lewis C P，Demedts M，et al.Putrescine and paraquat in human lung slices and isolated type II pneumocytes［J］.Biochemi Pharmacol，1994，48(3):517-524.

［5］Yamashita M，Ando Y.A long-term follow-up of lung function in survivors of paraquat poisoning［J］.Hum ExpToxicol，2000，19(2):99-103.

［6］Onyon L J，Volans G N.The epidemiology and prevention of paraquat poisoning［J］.Hum Toxicol，1987，6(1):19-29.

［7］林周孟，梁玲波，李建勇.等.氨磷汀对抗百草枯急性中毒的初步研究［J］.南方医科大学学报，2009，29(1):170-171.

［8］Hara H，Manabe T，Hayashi T.An immunohistochemical study of the fibrosing process in paraquat lung injury［J］.Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol，1989，4(15):357-366.

［9］孙容，孙玲，刘持年.川芎抗氧化的研究进展和应用前景［J］.中国新医药，2003，2(9):47-49.

［10］阮金兰，赵钟祥，曾庆忠，等.赤芍化学成分和药理作用的研究进展［J］.中国药理学通报，2003，19(9):965-970.

［11］Yongxu S，Jicheng L.Structural characterization of a water-soluble polysaccharide from the rootsofCodonopsispilosulaand its immunityactivity［J］.Int J BiolMacromol，2008，43(3):279-282.

［12］Kaushal N，Bansal M P.Diminished reproductive potential ofmale mice in response to selenium-induced oxidative stress:involvemen of HSP70，HSP70-2，and MSJ-1［J］.J Biochem MolToxicol，2009，23(2):125-136.

［13］刘慧，开金龙.丹参的现代研究进展［J］.甘肃中医，2010，23(2):70-72.

［14］陈慧珍.当归的研究进展［J］.海峡药学，2008，20(8):83-85.

［15］张召才，杨英珍，李双杰，等.黄芪甲苷对病毒性心肌炎小鼠心肌纤维化的影响［J］.中国新药与临床杂志，2003，22(9):515-519.

［16］易高众，张贻秋，贺兼斌，等.黄芪联合糖皮质激素治疗特发性肺纤维化的临床疗效［J］.临床肺科杂志，2010，15(2):291-292.