市场上部分小儿氨酚黄那敏颗粒的质量调研

郝晶晶 李海亮 李 伟 梁 卓 李金梅

北京卫生职业学院，北京 100053

小儿氨酚黄那敏颗粒是一种适用于缓解儿童普通感冒及流行性感冒常用的复方制剂，由对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、人工牛黄以及适量的辅料组成，其中马来酸氯苯那敏占处方总量的万分之一，给生产工艺带来较大的困难。

目前小儿氨酚黄那敏颗粒有294个国内生产企业，该产品现行质量标准收载于《国家药品标准》化学药品地方标准上升国家标准第三册[1]，现行标准未对该药品中的微量有效成分马来酸氯苯那敏进行质量控制，产品质量良莠不齐，因此其质量标准急待提高。本文参考文献[2-4]，通过采用HPLC 同时测定产品中对乙酰氨基酚和马来酸氯苯那敏，对现市场上8个不同厂家产品中二组分的含量均匀度进行了考察，调查该产品的质量情况，为今后提高制剂的质量要求，保证药品使用的安全有效，以及制定更高的质量标准提供一定的资料依据。

1 仪器与试药

1.1 仪器

Waters1525 高效液相色谱系统，Waters2998PDA 检测器，Empower 色谱工作站（Waters 科技（上海）有限公司）；BP211D 型sartorius 电子天平（赛多利斯科学仪器北京有限公司）；KQ-250DB 型数控超声波清洗器（昆山超声仪器厂），PHS-3C 型精密pH 计（上海雷磁仪器厂）。

1.2 试药

对乙酰氨基酚对照品（批号：100018-200408，中国药品生物制品检定所），马来酸氯苯那敏对照品（批号：100047-200606，中国药品生物制品检定所）；甲醇（色谱纯，Metl，批号：10071753，Burdick＆Jackson 公司），水为重蒸馏水；磷酸二氢钾（批号：091129，天津石英钟厂霸州化工分厂），磷酸（批号：20100705，北京化工厂），三乙胺（批号：20100410，天津市福晨化学试剂厂），以上试剂均为分析纯。

小儿氨酚黄那敏颗粒（批号：201112121B、1106151、066110801、1111018、111002、1112347、11051091、110303）。

2 方法与结果

2.1 方法

2.1.1 色谱条件 Waters C18色谱柱（150 mm ×4.6 mm，5 μm），流动相为甲醇-磷酸二氢钾溶液-三乙胺（15∶85∶0.02，磷酸调pH=3.30），检测波长为215 nm，流速为1.0 mL/min，柱温为30℃，进样量为10 μL。以峰面积外标法定量，理论塔板数以对乙酰氨基酚计算不得低于3 000。

2.2 溶液的配制

2.2.1 对照品储备溶液的配制 精密称取马来酸氯苯那敏对照品20.03 mg 于100 mL 量瓶中，加流动相适量，溶解，加流动相稀释至刻度，精密量取10.0 mL 置于100 mL 容量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，即得。

精密称取对乙酰氨基酚对照品250.76 mg 于50 mL 量瓶中，加流动相适量，溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，即得。

2.2.2 供试品溶液的配制 精密称取装量的样品 （相当于含对乙酰氨基酚125 mg，马来酸氯苯那敏0.05 mg）置50 mL量瓶中，加流动相适量，溶解，加流动相稀释至刻度，过滤，取续滤液，得样品。

2.2.3 专属性试验溶液的配制 按其工艺处方比例制备不含对乙酰氨基酚和马来酸氯苯那敏的阴性样品溶液，照上述样品溶液的制备制成专属性试验溶液。

2.3 专属性试验

分别取对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏对照品溶液、阴性样品溶液、供试品溶液注入高效液相色谱仪，记录色谱图（图1）。如图1 所示，对乙酰氨基酚的保留时间约6.8 min，马来酸氯苯那敏的保留时间约2.4 min，阴性溶液无干扰。

2.4 重现性试验

取样品溶液6 份，按样品含量测定方法测定马来酸氯苯那敏含量为100.7%，RSD=0.7%（n=6）；对乙酰氨基酚含量为102.8%，RSD=1.9%（n=6），表明重现性良好。

2.5 线性关系考察

2.5.1 马来酸氯苯那敏 精密吸取马来酸氯苯那敏对照品储备液 15、20、25、30、35、40、45mL分别定容至 50 mL，摇匀。按上述色谱条件，分别精密吸取25 μL 注入高效液相色谱仪中，进行测定，记录峰面积。以马来酸氯苯那敏的峰面积A 对浓度C（mg/mL）进行线性回归，对照品溶液浓度范围0.006～0.018 mg/mL 得回归方程为：A=25 138 591.630 5C－9 686.340 5，r=0.999 5（n=7）。

2.5.2 对乙酰氨基酚 精密吸取对乙酰氨基酚对照品储备液 10、15、20、25、30、35、40 mL，分别定容至 50 mL，摇匀。按上述色谱条件分别精密吸取25 μL 注入高效液相色谱仪中，进行测定，记录峰面积。以马来酸氯苯那敏的峰面积A 对浓度C（mg/mL）进行线性回归，对照品溶液浓度范围1～4 mg/mL 得回归方程为：A=19 176 195C+2 589 351，r=0.999 1（n=7）。

2.6 精密度试验

分别取0.008、0.012、0.016 mg/mL 马来酸氯苯那敏对照品溶液25 μL，分别连续进样5 次，测得马来酸氯苯那敏峰面积的RSD 分别为1.26%、1.62%、1.25%（n=5），表明精密度良好；分别取1.5、2.5、3.5 mg/mL 对乙酰氨基酚对照品溶液25 μL，分别连续进样5 次，测得对乙酰氨基酚峰面积的RSD 分别为1.24%、1.39%、0.84%（n=5），结果表明仪器精密度良好。

2.7 稳定性试验

取样品溶液 1份，于 0、1、2、3、4、5 h，分别进样，依法测得马来酸氯苯那敏和对乙酰氨基酚的峰面积，RSD 分别为 2.0%和 2.2%（n=6）。

2.8 回收率试验

按处方比例配制含对乙酰氨基酚与马来酸氯苯那敏对照品分别为标示量的80%、100%、120%的样品3 份于量瓶中，按样品溶液制备及含量测定方法测定，计算回收率。结果见表1、2。

2.9 样品含量均匀度测定

图1 溶液高效液相色谱

取每个厂家的样品各10 袋，精密称定每袋药品的质量，定量溶解，摇匀，过滤，取续滤液，进样10 μL，记录峰面积，按外标法计算对乙酰氨基酚与马来酸氯苯那敏的含量，结果见表3。根据含量计算均匀度，均匀度=A+1.80S，其中A=∣100-相对百分含量∣。

表1 马来酸氯苯那敏回收率实验结果

表2 对乙酰氨基酚回收率实验结果

表3 样品含量均匀度测定结果

3 讨论

3.1 小儿氨酚黄那敏颗粒剂中马来酸氯苯那敏的质量标准规定有待提高

马来酸氯苯那敏是抗组织胺H1受体药物，可改善鼻塞、流涕等感冒引发的过敏症状，但服用过量极易引发头晕、嗜睡等严重不良反应。小儿氨酚黄那敏颗粒国家标准中仅控制了对乙酰氨基酚的含量，而对制剂中马来酸氯苯那敏缺少含量控制指标，直接影响了临床用药的安全和有效产生，因此对小儿氨酚黄那敏颗粒剂中马来酸氯苯那敏的质量规定十分必要且有待提高。

3.2 HPLC 法可作为小儿氨酚黄那敏颗粒的质量控制方法

原标准含量测定方法中仅测定对乙酰氨基酚，目前有关采用HPLC 法测定单一组分对乙酰氨基酚含量的文献报道尚多[5-8]。本实验在相同色谱系统条件下同时测定小儿氨酚黄那敏颗粒中的马来酸氯苯那敏及对乙酰氨基酚，方法简便、快速、准确、灵敏，稳定性、重现性、回收率均符合要求，可作为该制剂的质量控制方法。

3.3 对乙酰氨基酚和马来酸氯苯那敏的均匀度的调研情况

通过HPLC 同时测定小儿氨酚黄那敏颗粒中对乙酰氨基酚和马来酸氯苯那敏，对现市场上8个不同厂家的该产品中二组分进行了的含量均匀度考察，以二组分含量均匀度为衡量标准，对乙酰氨基酚的均匀度7个产品合格；马来酸氯苯那敏的均匀度1个产品合格，所抽查的小儿氨酚黄那敏颗粒质量只有1个达到合格要求。

3.4 小儿氨酚黄那敏颗粒存在的质量问题及原因分析

通过测定了8个不同厂家的样品，结果发现对乙酰氨基酚含量均匀度大都较好，而马来酸氯苯那敏的含量均匀度较差，且不同厂家之间的差别较大。这可能原因一是马来酸氯苯那敏的处方含量较小，仅有万分之一，生产过程中不易混匀，给生产工艺带来一定的困难；二是不同厂家的生产工艺和设备不同，也会给产品的质量和差异带来较大的影响；三是地方药监部门对该药品的质量监督管理力度不足。

[1]国家药品监督管理局.国家药品监督管理局国家药品标准（试行）[S].WS-10001-（HD-0214）-2002.

[2]宋宁宁.小儿氨酚黄那敏颗粒现行质量标准的改进建议[J].广西医科大学学报，2011，28（3）：354-356.

[3]王丹彧，贾首时，张连成.小儿氨酚黄那敏颗粒质量标准鉴别方法的改进[J].中国医药导报，2011，8（7）：57-59.

[4]欧阳吉德，王灿，胡雯婷，等.小儿氨酚黄那敏颗粒质量标准的研究[J].药物分析杂志，2009，12（8）：45-46.

[4]候毅.HPLC 法测定小儿氨酚黄那敏颗粒剂中对乙酰氨基酚含量[J].中国新技术新产品，2009，（19）：9-10.

[5]刘旺培，黄义.纯高效液相色谱法测定小儿氨酚黄那敏颗粒中对乙酰氨基酚的含量[J].首都医药，2008，15（3）：53.

[6]闫海燕.高效液相色谱法测定小儿氨酚黄那敏颗粒中对乙酰氨基酚的含量[J].安徽医药，2011，15（10）：1213-1214.

[8]陈琼，马稳，石国明，等.HPLC 测定小儿氨酚黄那敏颗粒中马来酸氯苯那敏的含量[J].中国医药指南，2009，7（14）：76.